Церебральная ишемия у новорожденного 2 степени: Церебральная ишемия у новорожденных 1, 2, 3 степени: причины, симптомы, последствия, лечение

Содержание

симптомы и лечение. Церебральная ишемия 2 степени у новорожденных: последствия

Головной мозг – это главный орган в организме. От его функционирования зависит работа всех систем органов, общее состояние и качество жизни. При развитии некоторых патологий мозг начинает страдать из-за недостатка кислорода, а это может привести к серьезным последствиям. Одним из таких заболеваний является церебральная ишемия 2 степени у новорожденных, последствия могут быть плачевными, если не предпринять срочных мер и не начать терапию. Давайте рассмотрим, что представляет собой данная патология и можно ли от нее избавиться.

Понятие церебральной ишемии

Не для всех понятно такое название заболевания, как «церебральная ишемия 2 степени у новорожденных». Что это может объяснить врач и выбрать тактику лечения. Эта патология представляет собой состояние, при котором нарушается снабжение головного мозга кровью. У только что родившихся младенцев данная патология, как самостоятельное заболевание, диагностируется не часто.

Чаще всего новорожденным ставят диагноз «ишемическая энцефалопатия», при которой происходит поражение клеток мозга из-за плохого кровоснабжения, то есть недостатка кислорода.

Если поставлен диагноз «церебральная ишемия 2 степени у новорожденных», как лечить данную патологию определяет лечащий врач в зависимости от состояния организма и сопутствующих заболеваний.

Причины развития ишемии

Данная патология у новорожденных может развиваться по нескольким причинам:

  1. Если во время вынашивания плода был нарушен плацентарный кровоток.
  2. После рождения наблюдалось расстройство дыхания.
  3. Респираторный дистресс-синдром.
  4. Врожденная пневмония.
  5. Частые приступы остановки дыхания.
  6. Аспирация.
  7. Врожденные пороки развития.

Каковы бы ни были причины, церебральная ишемия 2 степени у новорожденного последствия может иметь серьезные, если своевременно не начать терапию.

Развитие патологии у ребенка

Вместе с кровью по организму разносится кислород. Он жизненно необходим для нормальной работы всех органов. При недостатке его происходит перераспределение кровотока и в первую очередь богатую кислородом кровь получают сердце и мозг. Получается, что остальные системы органов начинают страдать от его недостатка.

Если своевременно не выявить патологию и не устранить причины, которые ее спровоцировали, то недостаток кислорода постепенно начнет негативно сказываться на состоянии нервных клеток – они начинают отмирать. Так и развивается церебральная ишемия 2 степени у новорожденных, последствия зависят от тяжести состояния и быстрого реагирования врачей. Прогноз для малыша будет также зависеть от количества погибших клеток. Если происходит кровоизлияние в мозг, то шансы на выздоровление и выживание существенно снижаются.

Провоцирующие факторы

Сопутствующие факторы, которые могут подтолкнуть к развитию ишемии, можно объединить в три группы:

  1. Протекание родовой деятельности. Риск патологии повышается, если:
  • возникло кровотечение во время вынашивания малыша или в процессе родовой деятельности;
  • экстренное кесарево сечение;
  • высокая температура у роженицы;
  • преждевременные роды;
  • маленький вес малыша;
  • помутнение околоплодных вод;
  • преждевременная отслойка плаценты;
  • стремительная родовая деятельность.

2. Состояние матери может стать причиной развития ишемии у ребенка, особенно когда:

  • будущая мамочка страдает неврологическими проблемами;
  • есть патологии в работе эндокринной системы;
  • беременность в более позднем возрасте;
  • наличие хронических патологий у матери.

3. Протекание беременности также очень важно: если наблюдалась преэклампсия или эклампсия, то имеются все шансы для развития такой патологии, как церебральная ишемия 2 степени у новорожденного. Последствия могут быть разными.

Эти факторы не являются 100%-ной гарантией развития патологии. Даже внутриутробные нарушения не всегда заканчиваются тем, что после рождения развивается церебральная ишемия, последствия могут быть устранены, если вовремя обнаружена патология и приняты все меры.

Как проявляется заболевание

Данная патология имеет различные степени проявления. Серьезные имеет церебральная ишемия 2 степени у новорожденных симптомы, и лечение требуется незамедлительное. Вот что должно насторожить врачей и мамочку:

  • Пониженный тонус мышц.
  • Большие паузы в дыхании.
  • Плохо проявляются сухожильные рефлексы.
  • Вялость рефлексов Моро.

Отмечают также следующие синдромы:

  1. Синдром повышенной возбудимости, который проявляется в плаче без всякой причины, беспокойном и поверхностном сне, вздрагиваниях.
  2. Гидроцефальный синдром можно распознать по увеличению размера головы и большого родничка.
  3. Присутствует судорожный синдром.
  4. Если имеется церебральная ишемия 2 степени у новорожденных, синдром угнетения снижает сосательный и глотательный рефлексы, ослабляется тонус мышц, возможно появление косоглазия.
  5. Самый серьезный синдром – это коматозный. При его наличии состояние малыша тяжелое, отсутствуют рефлексы, нет реакции на внешние раздражители, низкое давление, появляются проблемы с дыханием.

Когда недостаток кислорода угрожает жизни малыша

Если данная патология имеет 1 степень, то это считается легким поражением, и врачи оценивают состояние новорожденного по шкале Апгар на 6-7 балов. Проявляется такая степень возбуждением нервной системы, если ребенок родился в срок, и угнетением у недоношенных. Такое состояние может наблюдаться на протяжении 5-7 дней.

Церебральная ишемия 2 степени у новорожденных последствия имеет более серьезные, могут появляться клинические судороги, остановка дыхания, плавающие движения рук. Если провести лабораторные исследования, то обнаруживаются поражения паренхимы мозга, нарушение скорости кровотока.

Если наблюдаются длительные периоды нарушения двигательной активности, плохой аппетит, нарушение процесса глотания, то необходима срочная консультация невролога.

Тяжелая степень может закончиться комой, что опасно для жизни малыша. Нарастающие симптомы повышают риск развития гидроцефалии.

Как диагностируется заболевание

Практически всегда проявление церебральной ишемии начинается сразу после родов. Если заболевание имеет легкую степень, то признаки могут пройти самостоятельно, а вот тяжелая форма может немного ослабить свои симптомы, но только на некоторое время, а потом вновь вспыхнет с новой силой. Поэтому при подозрениях на ишемию должны проводиться различные диагностические процедуры, к таковым можно отнести:

  1. Осмотр ребенка на наличие рефлексов и оценка состояния по шкале Апгар.
  2. Общий анализ крови.
  3. МРТ, если предполагается средняя или тяжелая степень. Это исследование помогает рассмотреть структуры головного мозга и определить степень их поражения.
  4. УЗИ — позволяет обнаружить отек мозга или участок кровоизлияния.
  5. Электроэнцефалограмма — в обязательном порядке делается у новорожденных с тяжелой степенью заболевания.

Если предполагается диагноз «церебральная ишемия 2 степени у новорожденных», лечение будет назначено после всех исследований.

Основные цели терапии ишемии

Если диагноз после всех исследований подтверждается, то начинаются мероприятия для поддержания нормальной температуры, влажности, ограждение от внешних раздражителей.

Терапия у новорожденных должна быть как можно менее агрессивная. Она преследует следующие цели:

  • Провести адекватную вентиляцию легких.
  • Поддержать гемодинамику.
  • Осуществлять постоянно наблюдения за биохимическими показателями анализов.
  • Осуществлять профилактику судорог.

Где осуществляется терапия церебральной ишемии

Мы уже выяснили, что данное заболевание имеет несколько степеней, которые отличаются между собой тяжестью протекания. Терапия будет полностью зависеть от симптоматики.

  1. Если наблюдается легкая степень, то еще в родильном отделении врачи предпринимают необходимые меры и выписывают малыша. Впоследствии рекомендуется посетить невролога и получить необходимые консультации. Чаще всего рекомендуется массаж и соблюдение режима дня.
  2. Церебральная ишемия 2 степени у новорожденных, что это такое уже выяснили, требует лечения в роддоме и продолжается оно в стационаре, так как симптомы уже более серьезные.
  3. При тяжелой степени ребенка после рождения сразу помещают в реанимацию.

Методы лечения ишемии

Данная патология характеризуется тем, что для нее не существует консервативного лечения, так как погибшие клетки мозга невозможно заменить жизнеспособными. Но своевременно назначенная поддерживающая терапия позволяет остановить прогрессирование болезни и дает возможность реабилитироваться.

Если патология имеет тяжелую степень, то это видно сразу после рождения. В таких случаях предпринимают следующее:

  1. Проводят искусственную вентиляцию легких, которая поможет восстановить самостоятельное дыхание. После этого осуществляют постоянное наблюдение за состоянием малыша.
  2. Необходима поддерживающая терапия для сердца, чтобы предотвратить нарушение сердечного ритма назначают «Допамин», «Добутамин».
  3. «Фенобарбитал» и «Фенитоин» помогут предотвратить судороги.
  4. Одним из новых методов является гипотермия. Считается, что она снижает скорость гибели клеток мозга. Но проводить ее необходимо только под контролем врача. Если понижение температуры осуществляется на несколько градусов, то ребенка постепенно согревают.

Если заболевание имеет легкую степень, то достаточно принимать препараты, которые улучшат кровообращение в мозге и предотвратят дальнейшее повреждение нейронов.

При угрозе развития гидроцефалии назначают «Фуросемид», «Манитол».

2 и 3 степени заболевания грозят более серьезными последствиями, поэтому важно предпринять все меры и назначить терапию, которая предотвратит развитие осложнений ишемии. Они могут проявляться, как в легкой степени, например, дефицитом внимания, так и более серьезными, вплоть до слабоумия и инвалидности.

Мнение Комаровского о заболевании

Если имеется церебральная ишемия 2 степени у новорожденных, Комаровский считает, что лекарственная терапия результат дает, но не такой, как все ожидают. Она очень важна в острый период, когда и наблюдается воздействие поражающего фактора на мозг, но, как правило, обнаруживается патология гораздо позже, когда начинается для мозга так называемый восстановительный период. В это время более эффективным будет массаж и физиотерапевтические процедуры, которые помогут процессу восстановления мозга. Доктор Комаровский считает, что все неврологические проявления у новорожденных связаны с незрелостью мозга, которые постепенно сойдут на нет, если нет серьезных хронических патологий.

Последствия церебральной ишемии

В настоящее время медицина находится на таком уровне развития, который позволяет избежать серьезных последствий церебральной ишемии, но при условии, что диагноз был выявлен своевременно. У многих малышей, которые перенесли данное заболевание, наблюдается быстрая утомляемость, гиперактивность, проблемы с запоминанием, что может сказаться на успеваемости в школе. Даже когда имеются (если поставлен диагноз церебральная ишемия 2 степени у новорожденных) последствия, отзывы мамочек подтверждают, что с ними можно справиться, если обратиться к врачу и пропить необходимые препараты.

С их помощью можно существенно повлиять на чрезмерную активность малыша, улучшить его память и внимание, соответственно показатели в школе также улучшаться. Очень важно найти грамотного специалиста, который поможет справиться с сопутствующими симптомами.

Наиболее тяжелыми последствиями церебральной ишемии являются ДЦП и эпилепсия. Но такое чаще всего случается в самых тяжелых случаях и при несвоевременно поставленном диагнозе.

Что могут сделать родители для своего ребенка

Даже 2 степень патологии не является приговором. После прохождения курса медикаментозной терапии начинается восстановительный период. В это время большую роль играют родители, от них часто зависит, насколько тяжелыми окажутся последствия патологии. Чтобы развитие малыша вошло в нормальное русло, родители должны:

  • Посещать с ребенком регулярно невропатолога.
  • Давать малышу лекарства, которые прописал врач.
  • Внимательно следить за психомоторным развитием, чтобы своевременно замечать отклонения.
  • Строго соблюдать рекомендации по режиму дня.
  • Если у ребенка повышенная возбудимость, то обеспечьте его спокойной обстановкой, устраните источники шума.
  • Чаще бывайте на свежем воздухе.
  • Проходите курсы массажа.
  • Делайте с малышом зарядку, комплекс упражнений может порекомендовать врач.

Любые неврологические проблемы можно решить, ведь нервная система ребенка еще не до конца сформирована, она довольно гибкая и способна восстанавливаться, поэтому нельзя опускать руки. Даже при наличии диагноза «церебральная ишемия 2 степени у новорожденных» последствия могут быть не такими страшными. Забота и любовь родителей, ну и, конечно, помощь врачей, обязательно сотворят чудо, и ребенок не будет отставать от своих сверстников.

2 степени, головного мозга, последствия, что это такое

Мозговая ишемия является ответной реакцией на кислородное голодание вследствие закупоривания мозговой артерии либо сужения её просвета. Часто патология наблюдается у детей (до 90% случаев) из-за воздействующих внутренних и внешних факторов. Ишемия головного мозга у детей при несвоевременных лечебных мероприятиях приведёт к тяжёлым осложнениям.

Что происходит с ребёнком

Церебральная ишемия у новорожденных является следствием гипоксических проявлений в тот период, когда женщина была беременной и при родах. Ишемия мозга у грудничка является состоянием, при котором головной мозг недостаточно кровоснабжается. Данное поражение мозга у ребёнка наблюдается нечасто, к примеру, это состояние наблюдается при сердечной недостаточности.

У новорождённого подозревается состояние мозговой ишемии, если:

  • У него беспричинный плач, наблюдаются вздрагивания.
  • Кожные покровы имеют мраморный окрас.
  • Сон ребёнка нарушен.
  • У него ослаблено сосание груди, он плохо проглатывает.
  • Выражен ослабленный мышечный тонус, ребёнок вялый.
  • Увеличена голова с родничком.
  • Дыхательная функция нарушена, отмечаются судорожные припадки.

Какие существуют степени мозговой ишемии ребёнка

Ишемия головного мозга у новорожденных представлена тремя степенями: лёгкой, средней тяжести и тяжёлой.

Церебральная ишемия 1 степени у новорожденного характеризуется тем, что малыш находится в возбуждённом либо угнетённом состоянии от 4 до 7 первых суток после рождения.

Лечат в роддоме, потом наблюдение ребёнка проводится невропатологом.

При ишемической мозговой патологии 2 степени у новорожденных бывают судорожные состояния и выражена неврологическая симптоматика. Если диагностирована церебральная ишемия 2 степени, то ребёнок должен находится на стационарном лечении.

Третья степень является самой тяжёлой, выражается серьёзными неврологическими нарушениями, требуются срочные реанимационные меры. После того, как ребёнка выпишут, его ждёт долгий реабилитационный период.

Ишемия головного мозга у новорожденного лёгкой формы характеризуется:

  • Слегка повышенным тонусом мышц.
  • Глубокие рефлексы сухожилий обострены.
  • Ребёнок плохо сосёт грудь, плаксив и сонлив.
  • Симптоматика прекращается в течение первых трёх суток.

Если ребёнок недоношенный, то ишемические проявления этой степени характеризуется уменьшением рефлексов и тонусом мышц.

При ишемии мозга у младенца средней степени наблюдается:

  • Снижение тонуса мышц и сухожильных рефлексов
  • Ребёнок закидывает ручки с запрокидыванием головы, рефлексы сосания и хватания ослаблены либо не выявлены.
  • Дыхательная дисфункция в виде пауз между вдохом и выдохом.
  • Симптоматика проявляется в течение первых суток.

Если ребёнок выздоравливает за первые пару недель, то исход благоприятный.

При тяжёлой мозговой ишемии характерно следующее:

  • Ребёнок находится в ступорозном или коматозном состоянии.
  • Дышит нерегулярно, требуется искусственная вентиляция лёгких.
  • Тонус мышц с рефлексами сухожилий понижен, рефлекс Моро, сосательный и хватательный не проявляются.
  • Наблюдается ритмичная несогласованность движений глазных яблок с косоглазием.
  • Выражена аритмия сердца.
  • Проявлены судорожные состояния.

Почему возникает

Гипоксические проявления наблюдаются в случае, если женщина беременна либо при родах. Кислородное голодание провоцируется обстоятельствами:

  • Наличие инфекций в организме беременной, дисфункции сердечно-сосудистой, эндокринной систем, ОРЗ.
  • При употреблении алкогольных напитков, курении.
  • При позднем токсикозе, уменьшенном объёме околоплодных вод, беременности более одного плода, поздней родовой деятельности.
  • Плацентарной и пуповинной патологии.
  • Если ребёнок недоношенный.
  • При трудных родах, заключающихся в том, что малыш обвит пуповиной, роды продолжаются больше положенных сроков по причине большого плода, травмы во время родов и другие проблемы родовой деятельности.
  • Маме ребёнка больше 34 лет или меньше 18.

Все эти факторы нарушают ток крови между плацентой и маткой, что проявляется гипоксическим состоянием.

Срок рождения и мозговая ишемия

Проявления мозговых нарушений при асфиксийных состояниях у детей, которые родились в положенный срок и у недоношенных грудничков различаются. Если малыш родился раньше положенного времени (если беременность меньше 31 недели), то существует вероятность развития у него некротических изменений белого мозгового вещества.

В районе клеточного некроза образуются кистозные изменения, что во многих случаях приводит к церебральному параличу, ребёнок становится слабоумным.

Когда ребёнок доношенный, то у него повреждение коркового мозгового слоя (серого вещества). Последствия зависят от количества и локализации дефектных нервных клеток. При острых и тяжёлых асфиксийных состояниях повреждается церебральный ствол, который отвечает за дыхательную функцию и ритмическую деятельность сердца. Такие последствия угрожают жизни ребёнка.

Как диагностируют

Проявления церебральной ишемии наблюдаются на протяжении первых суток после того, как малыш родился. Лёгкие энцефалопатические состояния протекают быстро, но в тяжёлой стадии от нескольких часов до 2-3 дня самочувствие малыша улучшается, потом сразу резко ухудшается.

Обследовательские процедуры заключаются в:

  • Осмотре ребёнка. Оцениваются активность рефлексов с весом, ростом, результаты шкалы Апгар.
  • Анализы крови с учётом общего, электролитного анализов. Также проверяют сворачиваемость и объём кислорода с углекислотой в крови.
  • Проведении магнитно-резонансной томографии.
  • Ультразвуковом обследовании мозга при первичном диагнозе.
  • Электроэнцефалографическом обследовании, позволяющего оценить судорожную активность, мозговые изменения.

Как лечить

Специфические меры при лечении церебральной ишемии у новорожденных отсутствуют. Омертвевшие мозговые структуры восстановить невозможно. Лечение направлено на предотвращение прогрессирования гипоксических изменений и реабилитацию ребёнка.

Если за первые две минуты малыш сам не дышит, то его реанимируют: вводят эндотрахеальную трубку, проводят ИВЛ. Если поражения минимальные, то под присмотром доктора ребёнок один дышит самостоятельно через 2,5-3 минуты после того, как трахея была интубирована.

При долгой реанимации малыш переводится в соответствующее отделение, где все его показатели жизнедеятельности находятся под контролем медперсонала.

Судорожные проявления снимаются Фенобарбиталом, Фенитоином и другими средствами. Врач подбирает индивидуальную дозу больному, припадки купируются.

С помощью Допамина, Добутамина корректируется сердечная деятельность маленького пациента.

Существуют данные, что гипотермическое состояние не допускает гибели мозговых клеток, приостанавливая некротические изменения. Данная терапия также контролируется специалистами, больной затем постепенно согревается.

Как лечат осложнения

Энцефалопатические проявления тяжёлой и средней формы зачастую заканчиваются стойкой мозговой симптоматикой. Она может проявиться в лёгкой мере либо малыш станет инвалидом. При любом прогнозе энцефалопатических изменений на применение лекарственных препаратов существуют ограничения:

  • Противоэпилептические лекарства при судорожных припадках.
  • Миорелаксантные средства при тяжёлой форме ДЦП.

Чтобы малыш, имеющий ишемические осложнения, правильно развивался, надо с ним регулярно заниматься:

  • Если у ребёнка церебральный паралич, то ему нужны специальная техника массажа, которую должен выполнять специалист хотя бы на ранних стадиях.
  • Старшим малышам требуется ЛФК.
  • Нужны особые механизмы для того, чтобы скорректировать правильную позу. При спастических изменениях из-за неправильной позиции они усиливаются, что приведёт к неблагоприятному исходу. С помощью колясок, лонгет, валиков, специальных стульев обеспечивается наиболее приемлемая, физиологическая позиция тела.
  • Логопед скорректирует речь малыша, научит его быть внимательным, усидчивым.

О профилактике

Для недопущения развития ишемических проявления у будущего малыша женщина обязана:

  • Тщательно планировать беременность.
  • Проходить необходимые обследовательские процедуры во время беременности.
  • Если требуется, то по назначению доктора принимать железосодержащие препараты.
  • Полностью отказаться от пагубных привычек.
  • Выполнять умеренную физкультуру.
  • Сбалансированно питаться, следить за режимом дня, своевременно отдыхать.
  • Если беременность тяжёлая, то следует лечиться в стационаре.

Только так можно минимизировать вероятность появления церебральной ишемии ребёнка.

Вконтакте

Facebook

Twitter

Google+

Одноклассники

Опасна ли церебральная ишемия у новорожденного: степени, симптомы и лечение

Церебральная ишемия являет собой заболевание, которое развивается вследствие нехватки кислорода, в головном мозге, который так необходим для его полноценной работы. Данная патология может носить как врожденный характер, так и иметь приобретенную, хроническую форму – первая в большинстве своем диагностируется у новорожденных, вторая же ее форма – у пациентов преклонного возраста.

Говоря о врожденной церебральной ишемии у новорожденного, то последняя развивается из-за гипоксии при родах или на протяжении срока вынашивания плода. При этом вероятность развития кислородного голодания у ребенка развивается и растет пропорционально возрасту самой роженицы.

Так, у молодой матери вероятность развития у ее плода церебральной ишемии ниже, нежели тех, чей возраст перешагнул за 30-летний рубеж.

Хроническая церебральная ишемия

Хроническая форма в большинстве своем развивается у людей преклонного возраста – она спровоцирована необратимыми изменениями в тканях головного мозга. Ранее мы рассматривали похожий вопрос о хронической ишемии головного мозга.

Такая трансформация патологии в хроническое ее течение может быть обусловлено такими заболеваниями, как атеросклероз, артериальная гипертензия, которые поражают сосуды головного мозга, засоряя их тромбами и бляшками и тем самым, перекрывая поставку кислорода в мозг.

Симптоматика церебральной ишемии

О том, что у ребенка развивается церебральная ишемия, может четко указать любое отклонение в его развитии, в особенности в первую его неделю жизни.

Так, поводом посетить врача для родителей должны быть следующие симптомы:

  • чрезмерная, без видимых на то оснований, нервная возбудимость ребенка – это и непроизвольного характера вздрагивания и дрожь верхних и нижних конечностей, губ и век малыша, беспокойный сон и плач без особой на то причины;
  • заторможенность в двигательных функциях малыша – так, ребенок будет плохо брать и сосать грудь или соску, у него диагностированы проблемы с глотанием;
  • если головной мозг имеет очаговое поражение, то у ребенка может развиваться косоглазие, а симметрия лица будет перекошена;
  • увеличение в размерах головы, а в особенности родничка;
  • синдром судорожного сжимания – в этом случае у ребенка будут рефлекторно подергиваться руки, ноги и головка, а некоторые приступы могут заканчиваться обморочным состоянием;

На первой стадии течения болезни симптомы можно с легкостью спутать с иными патологиями и заболеваниями – ребенок будет вялым и плохо спать и есть, капризничать при смене погоды.

Степень развития церебральной ишемии

На практике медики выделяют три стадии течения болезни:

  • Церебральная ишемия 1 степени:
  1. На данной стадии течения болезни ее симптоматика выражена весьма слабо – обычно это головные боли у малыша, малыш быстро устает и беспокойно спит.
  2. На данном этапе у ребенка могут быть проблемы со зрением и слухом – малыш плохо реагирует на внешние звуки, голос матери и свет, а его настроение может резко меняться без видимых на то причин.
  • Церебральная ишемия 2 степени:
  1. В этом случае для патологии характерна более ярко выраженная симптоматика – такая как слабость, головокружение и трудности с самыми простыми движениями.
  2. Также возникают проблемы со зрением и слухом у ребенка, более ярко выражены приступы судорог – увеличивается продолжительность приступа.
  3. На данной стадии также отмечены не только психологические трудности, а прогрессирует эмоциональная лабильность.
  • Церебральная ишемия 3 степени
  1. На данной стадии идет органическое поражение мозга – ребенок может часто терять сознание и ребенок не может шевелить ручками и ножками, нуждается в помощи при кормлении и глотании.
  2. На данном этапе у ребенка могут развиваться так называемые малые инсульты или же прогрессировать законченный инсульт – в силу этого возможна даже деменция и развитие у ребенка слабоумие.
  3. Резко снижается качество жизни – в силу органического поражения имеет место сбой в работе гнозиса и праксиса, которые ответственны за нормальное ориентирование в пространстве, способность узнавать привычные предметы и обстановку, делать сложные двигательные движения телом.

Диагностика патологии

В самом начале, для подтверждения или же опровержения поставленного диагноза проводится внешний осмотр ребенка, далее врач будет назначать проведение определенных анализов и аппаратное или же инструментальное исследование.

Так, внешний осмотр:

  • позволяет оценить общее состояние сосудов;
  • прослушивается работа сердца, легких;
  • определяется уровень неврологического состояния малыша.

Оценить состояние сосудистой системы головного мозга помогает дуплексное сканирование головы при помощи ультразвука – в этом случае исследуют основные церебральные артерии.

Также определить общее состояние, наличие сужений и иных патологических изменений в сосудах помогает ангиография – в сосудистую систему ребенка вводят контрастное вещество и после сканируют всю систему кровотока при помощи рентгена.

С целью исключить иные, сопутствующие заболевания и расстройства здоровья у ребенка, врачи назначают ЭКГ, а также забор крови на проведение общего и биохимического исследования крови, а также ее состава на наличие газов.

Лечение церебральной ишемии у новорожденного

Говоря о лечении первой степени патологии, то в этом случае врач назначает как медикаментозный курс, так и лечебный массаж – основной задачей на данном этапе восстановить нормальный кровоток и поставку кислорода в головной мозг, тем самым, обеспечив все условия для быстрого и эффективного восстановления и выздоровления, нормальной работы головного мозга.

В отношении лечения 2 и 3 степени патологии – в этом случае врач назначает:

  • Курс медикаментов, обладающих сосудорасширяющими свойствами. Они помогают улучшить кровоток и поставку в головной мозг достаточного количества кислорода.
  • Также назначают нооропные препараты – они эффективно стимулируют нормальную мозговую деятельность ребенка.
  • А также курс приема авитаминов – они позволяют укрепить организм малыша, мочегонными препаратами.

Некоторые специалисты отмечают, что при диагностировании первой степени развития церебральной ишемии у новорожденного медикаменты можно не применять – само заболевание можно скорректировать при помощи курса лечебного массажа.

А при второй и третей степени – однозначно медикаментозное лечение, под строгим контролем врачей.

Если же случай критический и сложный – ребенка переводят под постоянный контроль в госпиталь, назначая при этом курс противосудорожных препаратов, вводя их при помощи капельницы или же внутримышечных уколов.

Главное никогда не затягивать с осмотром и лечением – своевременное диагностирование патологии и назначение эффективного лечения послужит залогом здоровья вашего же ребенка и его полноценной жизни в будущем.

На первых этапах лечения рекомендовано проводить ребенку:

  • расслабляющий и лечебный массаж;
  • ванночки с успокаивающими сборами лекарственных трав;
  • а также ограничение на некоторое время людных и шумных мест, тем самым, ограничивая малыша от ненужного стресса и раздражения нервной системы.

Роль массажа при лечении церебральной ишемии у новорожденных.

Именно профессиональный, расслабляющий массаж в процессе лечения церебральной ишемии на ранних стадиях – эффективный метод, помогающий побороть заболевание, ускорив выздоровление и усилив своим влиянием действие медикаментов. Так, массаж позволит расслабить нервную систему и снять или же в разы снизить спазмолитический приступ, благотворно сказываясь на работе мышц и всем состоянии организма.

Практиковать массаж самостоятельно не стоит – его делать должен исключительно опытный массажист, поскольку любое, даже самое легкое, но неосторожное и неправильное движение может нанести больший вред.

Так, на протяжении первого года рекомендовано проводить минимум 4 сеанса лечебного массажа, с перерывом в 2-3 месяца.

Резюмируя все сказанное выше можно однозначно сказать, что 90% успеха в лечении церебральной ишемии у ребенка на первой стадии течения патологии обеспечивает именно массаж.

А на 2 и 3 стадии течения заболевания он успешно дополняет медикаментозное лечение, поскольку он способствует эффективному расслаблению зажатой и напряженной нервной системы, позволяет улучшить тонус мышц, усилить кровоток и улучшить общее состояние малыша.

Последствия и чем опасна патология

Когда сам диагноз поставлен своевременно и лечение назначено, то, как отмечают сами медики, у 5 части пациентов есть все шансы на успешное, полноценное выздоровление.

У остальных пациентов, которые перенесли данное заболевание, могут наблюдаться в будущем:

  • частые головные боли и быстрая утомляемость;
  • плохая память;
  • вероятность частых приступов судорожных спазмов, в особенности при высоких температурах тела или же окружающей среды.

Именно поэтому деткам не рекомендовано пребывание на солнце, проживание в жарких климатических зонах, чрезмерное перенапряжение, большие умственные и физические нагрузки.

Если имеет место очаговое, атрофическое поражение отдельных участков головного мозга – состояние пациента будет более серьезным.

Самыми распространенными негативными последствиями перенесенной патологии есть:

  • частые приступы головной боли и головокружение;
  • проблемы со сном и повышенная возбудимость и раздраженность;
  • неспособность ребенка запомнить элементарные вещи и сосредоточиться на одной задаче, даже самом простом действии;
  • частые приступы эпилепсии;
  • умственная отсталость;
  • отклонения в психике.

В самых запущенных случаях у маленького пациента может развиваться ДЦП той или иной степени тяжести, начиная от частичной дисфункции в опорно-двигательной системе и заканчивая полной неподвижностью пациента. Более подробно про причины возникновения ДЦП мы писали в другой статье.

Но ребенок растет, и его клетки делятся и в силу правильно подобранного курса лечения, легкие проявления патологии исчезают – малыш, как говорят, перерастает свою болезнь, а при диагностировании второй и третей степени патологии негативная симптоматика будет слабеть.

Тяжелые последствия определяются не только диагностированием той или иной степени развития церебральной ишемии, но и наличием сопутствующих патологий.

Основные негативные факторы, которые развиваются при диагностировании данного заболевания, есть гипоксия и сбой в обмене веществ. Именно они способны спровоцировать такие заболевания, как ишемический инсульт либо же инфаркт, а также склероз сосудистой сетки головного мозга, паралич и немоту, эпилепсию и тромбофлебит.

Отзывы о заболевании церебральная ишемия

Анна. 36 лет.

«Наш малыш родился преждевременно, на 8 месяце и был недоношенным. Он был синюшным, и кормили его с помощью зонда, месяц пролежал в реанимации на таком способе вскармливании. Уже на третий день ему поставили врачи диагноз – церебральная ишемия – мы прилагали массу усилий и все они дали положительный результат.

Уже в 3 месяца наш Стас стал сам сосать грудь, в пол года начал неуверенно, но все-таки держать головку и сам переворачивался, брал игрушки, но опоры на ножки еще не было. На данный момент ему исполнился год и 2 месяца — он самостоятельно сидит, передвигается при помощи ходунка, но знаете – не шагает, а как бы прыгает при передвижении.

Все это время мы регулярно лечили малыша, посещали сеансы массажа, купали его в небольшой по размеру ванночке и принимали такие препараты, как Кортексин, Глиатилин, Энцефабол, Церебролизин, Нейромидин. Быстро идем в поликлинику – оформляем инвалидность по причине развития в задержке. А вопрос о ДЦП – пока под большим вопросом. Это то, к чему может привести данная патология.»

Ирина, 44 года.

«Нашему сыну сейчас – 2.4 года, и у него также врачи диагностировали церебральную ишемию. Патология стала проявлять себя через 10 дней после рождения – больше всего пугали ночные крики и то, что ребенок никого не узнавал, повышенная возбудимость и беспокойство, отказ от груди.

Далее пошли проблемы с опорно-двигательной системой – малыш плохо ходил, точнее сказать, отказывался вставать на ножки и не говорил. Врачи прописали фенибутом и диакарб аспаркам и ими же и спасли свое чадо, а последнее их назначение — это кортексин – препарат, развивающий речь, но за границей, как я вычитала из Интернета, его не назначают, поскольку не доказана его эффективность и то, насколько он безопасен для ребенка.

Мы просто отказались – сейчас практикуем лечебный массаж, плаванье и развивающие игры и видим большой прогресс в лечении патологии. А заговорим мы и так, без таблеток и пилюль.»

20.09.2016

Гипоксически-ишемическая энцефалопатия у доношенных детей

Клин Перинатол. Авторская рукопись; Доступно в PMC 2010 декабря 1.

Опубликовано в окончательной отредактированной форме AS:

PMCID: PMC2849741

NIHMSID: NIHMS167500

ALI Fatemi

A PALITEMI

As Доцент неврологии и педиатрии, Институт Kennedy Krieger, Джонс Хопкинс Медицинские учреждения, Балтимор, Мэриленд

Мэри Энн Уилсон

b Адъюнкт-профессор неврологии и неврологии, Институт Кеннеди Кригера, Медицинские учреждения Джона Хопкинса, Балтимор, Мэриленд,

Майкл В.Johnston

c Blum-Moser Кафедра детской неврологии в Институте Кеннеди Кригер, профессор неврологии, педиатрии, физической медицины и реабилитации, Медицинские учреждения Джонса Хопкинса, Балтимор, MD

a Ассистент профессора неврологии и педиатрии, Институт Кеннеди Кригера, Медицинские учреждения Джона Хопкинса, Балтимор, MD

b Адъюнкт-профессор неврологии и неврологии, Институт Кеннеди Кригера, Медицинские учреждения Джона Хопкинса, Балтимор, MD

c Кафедра детской неврологии им. Институт Кеннеди Кригера, профессор неврологии, педиатрии, физической медицины и реабилитации, Медицинские учреждения Джона Хопкинса, Балтимор, Мэриленд,

Автор, ответственный за переписку: Майкл В.Johnston, MD, Институт Кеннеди Кригера, Медицинские учреждения Джона Хопкинса, 707 N. Broadway, Baltimore, MD, [email protected], телефон 443 923 9315, факс 443 923 9317 , Институт Кеннеди Кригера, Медицинские учреждения Джона Хопкинса, 707 Н. Бродвей, Балтимор, Мэриленд, [email protected], телефон 443 923 2684, факс 443 923 2775

Мэри Энн Уилсон, доктор философии , Институт Кеннеди Кригера, Институт Джона Хопкинса Медицинские учреждения, 707 Н.Broadway, Baltimore, MD, [email protected], телефон 443 923 2694, факс 443 923 2695

Окончательная отредактированная версия этой статьи доступна в Clin Perinatol См. другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Сводка

Гипоксия-ишемия в перинатальном периоде является важной причиной детского церебрального паралича и связанной с ним инвалидности у детей. За последние два десятилетия был достигнут значительный прогресс в исследованиях гипоксически-ишемической энцефалопатии, и было идентифицировано много новых молекулярных механизмов.Несмотря на все эти достижения, терапевтические вмешательства все еще ограничены. В этом обзорном документе мы обсуждаем ряд молекулярных путей, участвующих в гипоксии-ишемии, и потенциальные терапевтические мишени.

Ключевые слова: Гипоксия-ишемия, неонатальная энцефалопатия, апоптоз, оксидативный стресс, гипотермия

Введение

Гипоксия-ишемия в перинатальном периоде является важной причиной детского церебрального паралича и связанной с ним инвалидности у детей. Детский церебральный паралич является одним из наиболее дорогостоящих неврологических расстройств из-за его частоты (2/1000 рождений) и стойкости на протяжении всей жизни. 1 У доношенных новорожденных наиболее частым механизмом гипоксического повреждения является внутриутробная асфиксия, вызванная нарушениями кровообращения, такими как закупорка плацентарных артерий, отслойка плаценты или воспалительные процессы. 2 Это приводит к перинатальной депрессии, ведущей к снижению обмена кислорода и углекислого газа и тяжелому молочнокислому ацидозу. 2 Недавнее исследование, проведенное Graham et al., показало, что частота неонатальной неврологической заболеваемости и смертности у доношенных новорожденных с pH пуповины <7.0 составляет примерно 25%. 3 Снижение сердечного выброса на фоне гипоксии называется гипоксия-ишемия (ГИ). 4 Если эпизод ГИ достаточно тяжелый, чтобы повредить головной мозг, он приводит в течение 12–36 часов к неонатальной энцефалопатии, известной как гипоксически-ишемическая энцефалопатия (ГИЭ). 5 Этот клинический синдром включает судороги, эпилептическую активность на электроэнцефалограмме (ЭЭГ), гипотонию, плохой аппетит и угнетение сознания, которое обычно длится от 7 до 14 дней. 6 Патологические исследования доношенных новорожденных, перенесших глубокое гипоксически-ишемическое событие, показывают относительное сохранение коры головного мозга и глубокое повреждение серого вещества, особенно с вовлечением гиппокампа, латеральных коленчатых ядер, скорлупы, вентролатеральных таламусов и дорсального среднего мозга. 7 Эффективной фармакологической терапии не существует, хотя гипотермия показала многообещающие результаты в нескольких клинических испытаниях. 8 , 9 Магнитно-резонансная томография (МРТ) значительно улучшила понимание закономерностей повреждения головного мозга в результате перинатальной асфиксии.Паттерн, вызываемый так называемой «почти тотальной» асфиксией, легко распознается на МРТ и включает относительно избирательное повреждение скорлупы, таламуса и околороландической коры головного мозга, а также часто включает повреждение ствола головного мозга. 10 Эта картина аналогична патологической картине повреждения диэнцефала и ствола мозга, описанной Майерсом в его модели острой тотальной асфиксии у нечеловекообразных приматов, разработанной в начале 1970-х годов. 11 Его можно отличить от повреждения, вызванного частичным продолжительным инсультом, которое приводит к более обширному повреждению коры головного мозга.У большинства младенцев белое вещество относительно сохранно, хотя кратковременное увеличение Т2-взвешенного сигнала МРТ часто наблюдается в задней части внутренней капсулы вскоре после травмы. 12 Младенцам с такой формой инсульта может потребоваться интенсивная реанимация, чтобы выжить, и у них может развиться тяжелый метаболический ацидоз в пуповинной крови. 13 Считается, что метаболические нарушения, приводящие к окислительному стрессу, воспалительным факторам и эксайтотоксичности, а также, возможно, генетические факторы, способствуют повреждению головного мозга после ГИЭ.

Отсроченная гибель клеток при ГИЭ

Как клинические, так и экспериментальные наблюдения показывают, что ГИЭ — это не единичное «событие», а скорее развивающийся процесс. Клинические признаки ГИЭ отражают эволюцию отсроченного каскада молекулярных событий, вызванных исходным инсультом. МРТ-исследования показывают прогрессирование размера поражения в течение первых нескольких дней после травмы. 14 Первоначальные признаки в течение первых нескольких часов после почти полной асфиксии малозаметны и часто видны только при диффузионно-взвешенной визуализации, которая показывает ограниченную диффузию, обычно начинающуюся с небольших поражений в скорлупе и таламусе и обычно прогрессирующую в течение следующих 3-4 дней задействовать более обширные участки мозга. 14 МР-спектроскопия показывает аналогичную картину прогрессирования с увеличением молочной кислоты и снижением N-ацетиласпартата в течение первых нескольких дней после первоначального инсульта (). 15 Исследования на животных моделях ГИЭ показывают, что в период после инсульта многие нейроны и другие клетки «обязуются» умирать или выживать в течение периода от нескольких дней до недель. 16 Многие из них могут быть спасены в это «окно возможностей». Наряду с этим понятием, гипотермия показала положительный эффект при HIE, 9 , предполагая, что вмешательство после рождения все еще полезно, возможно, предотвращая отсроченную гибель клеток.Поэтому крайне важно исследовать молекулярные пути, участвующие в этом событии, чтобы определить потенциальные терапевтические вмешательства.

Диффузионно-взвешенная визуализация (DWI) и Т2-взвешенная визуализация у новорожденного с ГИЭ через 24 часа (A) и 3 дня (B) после рождения. ДВМ через 24 ч показывает гиперинтенсивность в двусторонних таламусах и задних ножках внутренней капсулы (слева больше, чем справа), которые не распознаются на Т2-взвешенных изображениях на тех же уровнях. Повторная ДВИ на 3-й день жизни демонстрирует диффузную гиперинтенсивность в билатеральных базальных ганглиях и таламусах, а также во внутренней капсуле.Усиление извилин, соответствующее корковому повреждению, наблюдается во многих областях, и наиболее заметно в двусторонних медиальных височных и затылочных долях и менее очевидно в парасагиттальных лобных и теменных долях. Эти изменения присутствуют, но гораздо менее заметны на Т2-взвешенных изображениях на тех же уровнях. (Изменения Takeoka M. et al., Pediatr Neurol 2002; 26:274-281.)

Протонная магнитно-резонансная спектроскопия у новорожденных после HI, показывающая холин (Cho), креатин (Cr), N-ацетиласпартат (NAA) , Лактат (Lac).А) Спектры здорового новорожденного, показывающие нормальное соотношение NAA и креатина и минимальный двойной пик лактата. B) Новорожденный с умеренной ГИЭ, показывая нормальный NAA, но повышенный двойной пик лактата. C) Новорожденный с тяжелой ГИЭ с низким уровнем NAA и заметно повышенным лактатом. (С изменениями из Cheong JLY et al. AJNR 2006; 27:1546-1554.)

Исследования на животных привели к новому пониманию ГИЭ. Модели на грызунах сочетают одностороннюю перевязку сонной артерии с периодом гипоксии, чтобы воспроизвести комбинацию гипоксемии и ишемии, наблюдаемую у младенцев после асфиксии. 17 Сравнение гистологического исследования на животной модели с МРТ доношенных детей после почти полной асфиксии выявило поразительно схожие модели повреждения базальных ганглиев и коры головного мозга. 10 , 13 , 16 Односторонняя перевязка сонных артерий в сочетании с гипоксией приводит к преимущественному повреждению на одной стороне и незначительному повреждению или его отсутствию на другой. 18 Эти исследования показывают, что в начальной фазе ГИ происходит быстрое истощение аденозинтрифосфата (АТФ) 19 , 20 , что приводит к отказу Na/K-насоса и деполяризации клетки, с сильным набуханием клеток и накоплением кальция в цитоплазме, что приводит к некрозу и активации множественных каскадов, что в конечном итоге приводит к еще большей гибели клеток.

Форма гибели клеток зависит от тяжести ишемического повреждения. 21 Некроз преобладает в более тяжелых случаях, тогда как апоптоз возникает в областях с более легким ишемическим повреждением, часто через несколько дней после первоначального повреждения. 22 Мы показали, что активация проапоптотического белка, каспазы-3, в неонатальной модели грызунов с церебральной гипоксией-ишемией является пролонгированной и что уровни активированной каспазы-3 от умеренных до высоких сохраняются в течение как минимум 7 дней после гипоксического воздействия. ишемическое поражение. 16 Региональные и временные паттерны активации каспазы-3 хорошо соответствуют таковым для апоптоза, 16 еще раз подтверждают пролонгированную роль апоптоза в гипоксически-ишемическом повреждении головного мозга новорожденных. Мозг новорожденного готов реагировать на различные повреждения активацией апоптотических каскадов из-за важности запрограммированной гибели клеток в нормальном развитии ЦНС. 23 Проапоптотические белки в высокой степени экспрессируются в развивающемся мозге, 24 и у мышей с дефицитом каспазы-3 и -9 наблюдаются серьезные пороки развития головного мозга. 25 , 26

В дополнение к некрозу и апоптозу, нейроны у грызунов, подвергшихся неонатальному HI, демонстрируют морфологические особенности вдоль континуума апоптоз-некроз. 16 , 27 Наблюдаются клетки с промежуточной морфологией между классическим апоптозом и некрозом, называемые «гибридными» клетками. 27 Ядра таких клеток имеют большие скопления хроматина неправильной формы, похожие на апоптотические нейроны, но в цитоплазме обнаруживаются изменения, подобные некротическим нейронам ().Исследование Northington et al. 28 показало, что эволюция этой морфологии совпадает с митохондриальной биоэнергетической и структурной недостаточностью, наложенной на активацию путей апоптоза после неонатального HI. Биоэнергетическая недостаточность, вероятно, предотвращает выполнение полного апоптотического фенотипа. Доказательства того, что апоптотические пути активируются после неонатального HI, сосуществуют с доказательствами неполного выполнения этих путей, энергетической недостаточностью и биохимическими признаками некроза. 28 Предполагается, что митохондриальная недостаточность может прервать апоптотические каскады, инициированные повреждением мозга незрелых грызунов, и привести к гибридному фенотипу гибели нейронов.

Спектр некроза-апоптоза в нейронах после ГИ у новорожденных крыс. Ядерные изменения в дегенерирующих клетках коры через 48 ч после ГИ. Показаны световые микроскопические фотографии 1 мм, окрашенные по Нисслю срезы (A-C) и электронные микрофотографии (A1-C1). Был обнаружен промежуточный тип дегенерирующих нейронов, гибридные клетки (стрелка, A, A1) с большими скоплениями хроматина в ядре, которые были сходны по размеру с таковыми в клетках, подвергшихся апоптозу, но имели более неправильную форму. Типичные некротические нейроны имели более мелкие скопления неправильной формы, конденсированного хроматина (звездочка на A; стрелки на B, B1).Некротические нейроны, которые имели относительно гомогенное ядро ​​с несколькими скоплениями неправильной формы хроматина и конденсированной зернистой цитоплазмой (C, C1) и обычно обнаруживались в моделях ишемии у взрослых, редко выявлялись в этой модели. Масштабные линейки: A–C, 10 мм; А1, С1, 2 мм; В1, 1 мм. (Перепечатано из J Neuroscience, 1 ноября 2000 г., 20(21):7994–8004)

Роль рецепторов нейротрансмиттеров и эксайтотоксичность в гипоксии-ишемии

Эксайтотоксичность стала важным механизмом повреждения головного мозга, и концепция имеет важное значение для понимания перинатальной патологии головного мозга.Глутамат является преобладающим нейротрансмиттером возбуждающих аминокислот в головном мозге, и большинство нейронов и многие клетки глии имеют рецепторы для глутамата. 29 Нейрональные пути, использующие глутамат в качестве нейротрансмиттера, широко распространены в головном мозге, опосредуя зрение, слух, соматосенсорную функцию, обучение и память, а также другие функции. 30 Развитие возбуждающих нейронных цепей, а также экспрессия специфических подтипов рецепторов глутамата в возбуждающих синапсах являются динамическими в перинатальном мозге, и эти изменения могут быть связаны с изменением характера патологии на разных сроках гестации. 31 , 32 В постсинаптической мембране есть три основные группы рецепторов глутамата, которые управляют ионными каналами, так называемые ионотропные рецепторы, и группа метаботропных рецепторов глутамата, связанных с G-белком. Тремя основными типами ионотропных рецепторов являются N-метил-D-аспартат (NMDA), α-амино-3-гидрокси-5-метилизоазол-4-пропионовая кислота (AMPA) и каиновая кислота (KA). В норме глутамат содержится в пресинаптических нервных окончаниях до тех пор, пока высвобождение не будет стимулироваться деполяризацией нейронов; 33 Когда высвобождение в синаптическую щель действительно происходит, нейротрансмиттер быстро поглощается транспортерами глутамата большой емкости в астроглии, которая окружает синапсы и нервные окончания. 33 Глутамат, поступающий в астроглию, преобразуется в глутамин перед транспортировкой обратно в нервное окончание для рециркуляции глутаматного нейротрансмиттера. 34 Переносчик глутамата зависит от градиента натрия, создаваемого Na+/K+ АТФазой, которая обеспечивается анаэробным метаболизмом глюкозы, а нарушение доставки глюкозы в мозг из-за ишемии и/или гипогликемии ухудшает удаление глутамата из синапса. 35 , 36 Тяжелая гипоксия, связанная с ГИ или ишемией, также приводит к реверсированию транспортеров глутамата, предположительно посредством механизма, опосредованного NF-κB, что приводит к дополнительному накоплению синаптического глутамата. 37 Повышение уровня внеклеточного глутамата было измерено на животных моделях перинатальной ГИ с использованием внутримозгового микродиализа. 38 , 39 В то время как накопление глутамата в синапсах и во внеклеточном пространстве головного мозга является общим явлением, которое происходит в большинстве областей мозга, где присутствуют глутаматсодержащие проводящие пути, токсический эффект этого накопления определяется локальным репертуаром постсинаптических глутаматных рецепторов.Распределение и молекулярные характеристики глутаматных рецепторов NMDA-типа, по-видимому, являются особенно важной детерминантой характера повреждения нейронов в перинатальном мозге. 31 Рецептор NMDA требует совместной активации как глутаматом, так и глицином. 40 , 41 Канал рецептора NMDA блокируется магнием в состоянии покоя и требует деполяризации постсинаптической мембраны, чтобы канал освободил этот блок и позволил кальцию течь внутрь. 42 Эти особые свойства позволяют рецептору NMDA играть роль в зависимой от активности синаптической пластичности, включая долговременное потенцирование (LTP) и улучшение синаптических связей. 31 , 43 Однако нарушение АТФ-зависимого транспорта Na+ во время HI нарушает мембранные потенциалы, которые могут преодолеть магниевый блок и обеспечить приток Ca++ через каналы NMDA. 44 , 45 , 45 Препараты, которые блокируют рецепторы НМДА или каналы, такие как Dizocilpine (MK-801), 46 Декстрометорфан, 47 Кетамин, 48 или магний, 42 , сильно защищают против гипоксии — ишемическое повреждение, если оно было введено до или вскоре после ГИ или других инсультов на моделях новорожденных грызунов.В возрасте около 7 дней мозг грызунов гораздо более чувствителен к прямым внутримозговым инъекциям NMDA, иботеновой кислоты, HI или травмам, чем мозг взрослого человека. 17 Повышенная чувствительность к активации рецепторов NMDA в неонатальном периоде может быть связана с молекулярными особенностями каналов незрелых рецепторов NMDA, которые позволяют им легче открываться и выводить больше кальция, чем у взрослых. 40 , 49 Рецепторы NMDA, вероятно, опосредуют большую часть повреждений нейронов в таких структурах, как кора головного мозга, базальные ганглии, гиппокамп и таламус, связанные с гипоксически-ишемическим повреждением в моделях на животных. 29 , 50

Активация AMPA-рецепторов, которые в основном передают натрий и опосредуют большую часть быстрой возбудительной активности в головном мозге, также способствует повреждению. 51 С точки зрения развития, рецепторы NMDA являются первыми рецепторами глутамата, которые появляются в новых синапсах, за ними следуют рецепторы AMPA, связанные с увеличением активности нейронов. 52 , 53 Каналы незрелых рецепторов AMPA передают кальций аналогично рецепторам NMDA, но с усилением экспрессии субъединиц рецептора GluR2 и редактированием РНК в течение первых двух недель после рождения у грызунов баланс смещается в сторону непроницаемых для кальция рецепторов AMPA в зрелом мозге . 51 , 54 Прямая инъекция агонистов AMPA в разном постнатальном возрасте приводит к большему повреждению в послеродовой период, чем во взрослом возрасте, 55 с пиком через несколько дней после этого для NMDA. Наводнение кальция через открытые каналы NMDA и проницаемых для кальция рецепторов AMPA запускает каскад внутриклеточных событий, которые опосредуют гибель клеток, включая образование активных форм кислорода и активацию путей апоптоза (см. ).

Пути гибели клеток, участвующие в гипоксически-ишемическом повреждении головного мозга

Препараты-антагонисты AMPA не так защищают от гипоксически-ишемического повреждения нейронов, как антагонисты NMDA в перинатальном периоде, 56 хотя было показано, что антагонист AMPA топирамат защищает сочетание с гипотермией на модели гипоксически-ишемического повреждения у крысят. 57 Молекулярные особенности рецепторов NMDA и AMPA в перинатальном периоде, которые усиливают поступление Ca++, позволяют им поддерживать зависящую от активности пластичность и развитие нейронов. Одним из указаний на их важность для нормального развития является наблюдение, что длительная блокада рецепторов NMDA вызывает апоптоз в клеточных культурах и на животных моделях. 58 Однако их жизненно важная роль и усиленная функция в перинатальном периоде также делают нейроны более уязвимыми к эксайтотоксичности, что создает парадокс: незрелый мозг может выдерживать более длительные периоды лишения энергии, чем мозг взрослого человека, из-за его низкой потребности в энергии, тем не менее когда достигается критический порог энергетической депривации, эксайтотоксическое повреждение усиливается из-за усиленных в процессе развития путей возбуждения.

В отличие от вероятной роли, которую NMDA-рецепторы играют в перинатальном повреждении коры головного мозга, таламуса и базальных ганглиев, АМРА- и каинатные рецепторы наиболее сильно вовлечены в перинатальное повреждение ствола мозга. 29 Авторадиографические исследования посмертных тканей человека показывают, что связывание АМРА и/или каинатных рецепторов повышено в этих уязвимых областях у плода и новорожденного в середине беременности 59 , 60 и затем снижается в более позднем возрасте, в то время как связывание с рецептором NMDA не обнаруживается в середине беременности, а затем созревает в постнатальном периоде.Повышенные уровни AMPA/каинатных рецепторов в мостовой железе на середине беременности и в раннем младенчестве могут быть связаны с мостосубикулярным некрозом вследствие ГИ в последнем триместре и раннем младенчестве. 60 АМРА-рецепторы, вероятно, опосредуют стимуляцию дыхательных движений через ядра одиночного тракта во время внутриутробного периода, в то время как рецепторы NMDA, вероятно, опосредуют стимуляцию этого ядра в ответ на гипоксию и постоянную вентиляцию легких у новорожденных и младенцев, 60 что уязвимость этих структур ствола мозга к травмам связана с адаптивными ролями, которые различные типы глутаматных рецепторов играют в нормальном развитии и пластичности нейронов.

Нацеливание и кластеризация рецепторов глутамата AMPA- и NMDA-типа в синапсах ЦНС необходимы для эффективной возбуждающей синаптической передачи. Члены семейства белков Long Pentraxins, в том числе нейрональный пентраксин 1 (NP1) и нейрональный пентраксин, регулирующий активность нейронов (Narp, также называемый NP2), обладают несколькими структурными и функциональными характеристиками, которые могут играть роль в стимулировании образования и ремоделирования возбуждающих синапсов. 61 , 62 NP1 и NP2 связаны с рецепторами глутамата в синаптических участках и регулируют кластеризацию рецепторов AMPA. 62 Hossain et al. показали, что нейрональный пентраксин NP1 индуцируется при гипоксически-ишемическом повреждении головного мозга новорожденных, прежде всего в коре головного мозга и пирамидных слоях гиппокампа областей СА3 и СА1, и что антисмысловые олигонуклеотиды, направленные против мРНК NP1, предотвращают гипоксию -индуцированная гибель нейронов. 61 Особенно интересными и важными являются данные о том, что NP1 связан с AMPA-рецепторами и что гипоксия вызывает зависящее от времени увеличение взаимодействий NP1-GluR1. 62 Таким образом, гипоксия рекрутирует белок NP1 в субъединицу GluR1 рецептора AMPA одновременно с гипоксическим эксайтотоксическим каскадом. 61 Эти результаты свидетельствуют о новом механизме, с помощью которого индукция NP1 во время HI усиливает эксайтотоксичность и тем самым способствует индуцированной HI гибели нейронов.

Судороги чрезвычайно распространены у младенцев с ГИЭ. Несмотря на значительно более низкую синаптическую связность, 63 незрелый мозг гораздо более восприимчив к судорогам, чем мозг взрослого человека. 64 Одним из вероятных провоцирующих судорог факторов является парадоксальное действие нейротрансмиттера ГАМК. Активация ГАМКА-рецептора (ГАМК-Р) подавляется во взрослом мозге как за счет гиперполяризации мембраны, вызванной притоком хлорида (Cl) через ионофор ГАМКА, так и за счет шунтирования дендритных возбуждающих входов. 65 Однако в фетальном и неонатальном периодах трансмембранный градиент хлоридов меняется на противоположный. 65 В результате активация ГАМК-Р деполяризует мембрану нейрона.Опосредованные ГАМКА-рецептором синаптические токи с деполяризующими реверсивными потенциалами распространены в эмбриональном и неонатальном мозге 66 и, скорее всего, объясняются высокой внутриклеточной концентрацией хлоридов. 67 ГАМКергические синапсы устанавливаются первыми и оказывают возбуждающее действие, измеряемое способностью активации ГАМКА-рецепторов запускать потенциалы действия в постсинаптических клетках. 68 В дополнение к запуску потенциалов действия деполяризующее действие ГАМК в неонатальном мозге может индуцировать поступление Са2+ через потенциалзависимые Са2+ каналы, 69 способствовать удалению блока Mg2+ из каналов NMDA и дополнительно усиливать эксайтотоксичность глутамата.

Воспалительные механизмы, вовлеченные в гипоксию-ишемию

Воспалительные цитокины связаны с неонатальной гипоксически-ишемической энцефалопатией и значительно повышены у доношенных детей, у которых позднее развивается церебральный паралич. 70 Повышенные уровни IL-6 и IL-8 в спинномозговой жидкости доношенных новорожденных коррелируют с повышенной степенью энцефалопатии и плохим исходом развития нервной системы. 71 Исследование с использованием МР-спектроскопии продемонстрировало корреляцию между повышенным уровнем молочной кислоты в базальных ганглиях и уровнями IL-1, IL-6, IL-8 и TNFα в сыворотке у младенцев с ГИЭ. 72 Исследования на новорожденных мышах, подвергшихся односторонней перевязке сонных артерий, демонстрируют положительную регуляцию многих воспалительных генов, связанных с клеточной активацией в поврежденном полушарии. 73 Экспрессия гена воспаления проявляется через 8 часов и увеличивается еще больше через 24-72 часа после HI, а набор экспрессируемых генов предполагает активацию микроглии и других воспалительных клеток. 73 Также наблюдается повышенная экспрессия хемокинов и инфильтрация воспалительных клеток вокруг очага поражения. 74 Агрегация микроглии в зубчатой ​​извилине наблюдалась у младенцев после ГИ. 75 Микроглия может способствовать вторичному повреждению головного мозга за счет продукции провоспалительных цитокинов, протеаз, активных форм кислорода, NO, факторов комплемента и эксайтотоксических нейротрансмиттеров, таких как хинолиновая кислота.

В настоящее время имеются существенные экспериментальные данные о том, что ранее существовавшее внутриутробное воспаление может усугублять ГИЭ. 76 , 77 Липополисахарид (ЛПС), также называемый эндотоксином, широко использовался для индукции воспалительной реакции на животных моделях ГИЭ. 78 81 ЛПС связывается с толл-подобным рецептором 4 76 и миелоидным фактором дифференцировки 88 82 для активации нижестоящей передачи сигналов, включая активацию и ядерную транслокацию ядерного фактора транскрипции 6 NF-kB, 0 0 который способствует транскрипции провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-1β, интерлейкин-6 и фактор некроза опухоли-α, простагландины и различные молекулы адгезии и белки острой фазы. 84 NF-kB был обнаружен в различных клеточных популяциях головного мозга, включая микроглию, астроциты и нейроны. 85 Hagberg et al продемонстрировали активацию NF-κB в мозге плода на ранней стадии после введения ЛПС. 80 Время повышения уровня NF-κB в этом исследовании соответствовало изменениям цитокинов, происходящим после внутриутробного введения ЛПС. Также было обнаружено, что NF-κB участвует в нейропротекции, индуцированной прекондиционирования. 86 Лечение ЛПС приводит к активации микроглии с увеличением продукции активных форм кислорода и NO. 87 Астроциты также играют важную роль в воспалении после HI 88 , 89 Астроциты являются основным источником интерлейкина-6 (IL-6) при повреждении и воспалении ЦНС. 89 Реактивные астроциты также высвобождают TNF-α и IL-6 посредством переносо-зависимого механизма, что может привести к устойчивому модулирующему действию на соседние нейроны. 88 , 90

Интересно, что внутриутробное лечение низкими дозами LPS, применяемое между хорионической и амниотической мембранами, резко увеличивало тяжесть повреждения после ГИ у новорожденных мышей, но обеспечивало защиту от ГИ у взрослых грызунов. 80 Таким образом, представляется, что воспалительные процессы могут либо усиливать индуцированное HI повреждение, либо оказывать нейропротекторный эффект в зависимости от времени.

Роль оксидативного стресса в развитии гипоксии-ишемии

Жизнь плода протекает в среде с низким содержанием кислорода при средней внутриутробной артериальной сатурации кислородом (SpO2) при физиологических условиях 40-45%. 91 В первые минуты жизни происходит резкое повышение SpO2 до 80-90%, что создает прооксидантное состояние. 92 Это состояние облегчает активацию определенных метаболических путей. 93 При патологических состояниях, таких как асфиксия при рождении, ряд патофизиологических явлений, таких как избыточный приток кальция через рецепторы глутамата, приводит к тяжелому окислительному стрессу. 94 Перекись водорода (h3O2) накапливается после HI у новорожденных мышей, но не у взрослых мышей. 95 h3O2 может быть критическим медиатором в определении того, будет ли нижестоящая передача сигналов способствовать гибели или восстановлению клеток. Повторяющиеся эпизоды гипоксии вызывают накопление пуриновых производных, таких как аденозин или гипоксантин, и вызывают специфические изменения, предрасполагающие клетки к повышенному повреждению при реоксигенации. 96 Активация оксидаз и синтазы оксида азота (NOS) и активация индуцируемого гипоксией фактора-1 альфа (HIF-1α), а также подавление антиоксидантных ферментов, таких как супероксиддисмутазы, каталазы и глутатионпероксидазы, генерировать всплеск активных форм кислорода (АФК) при реоксигенации. 97 Отмечается заметное повышение иммунореактивности nNOS в нервных волокнах в течение более недели после HI в таких областях, как таламус. 98

Синтаза оксида азота включает семейство ферментов, которые производят оксид азота (NO). Кроме того, •OH может реагировать с NO с образованием мощного окислителя и нитрозилирующего агента в ЦНС — пероксинитрита. 99 , 100 Митохондрии, по-видимому, являются основной мишенью атаки АФК, а незрелый мозг особенно восприимчив к повреждению свободными радикалами из-за его плохо развитых систем очистки и высокой доступности железа для каталитического образования гидроксильных радикалов. . 101 Образование АФК в мозге после различных инсультов зависит от дыхания, митохондрии in vitro чувствительны к АФК и пероксинитриту, и большинство данных свидетельствуют о том, что окислительный стресс способствует постишемическому нарушению митохондриального дыхания. 102 , 103 Когда уровни АФК превышают способность клетки в целом и митохондрий в частности очищать и обезвреживать их, возникающий в результате окислительный стресс может инициировать переход митохондриальной проницаемости (mtPT), 104 который в свою очередь потенцирует окислительный стресс. 101 Переход проницаемости митохондрий рассеивает движущую силу протонов, разобщая окислительное фосфорилирование и вызывая набухание митохондрий. 105 Разрыв наружной мембраны позволяет высвобождать митохондриальные межмембранные белки, способные активировать начальные этапы апоптоза (). 101 , 105

В соответствии с мнением о том, что избыточное содержание NO у новорожденных может быть вредным, Ferriero et al. показали, что мыши с нокаутом нейронов NOS (nNOS) защищены от неонатального гистопатологического повреждения головного мозга, вызванного HI. . 106 Продолжающееся производство оксида азота в период после травмы, вероятно, важно для развития травмы, и было показано, что дозы ингибитора nNOS 7-нитроиндазола (7-NI), которые ингибируют nNOS более чем на 50% в течение 9 -12 часов были более эффективными в снижении травм головного мозга, чем временное торможение. 107 Было обнаружено, что после введения матери в модели внутриутробного HI у кроликов селективные ингибиторы nNOS распределяются в головном мозге плода и ингибируют активность nNOS in vivo. 108 Отмечено снижение концентрации NO в головном мозге плода, резкое снижение смертности и количества новорождённых с признаками ДЦП. 108 Однако следует отметить, что NO, продуцируемый эндотелиальной NOS (eNOS), играет важную роль в поддержании кровотока и артериального давления. 109 Животные, у которых отсутствует ген eNOS, имеют увеличенные инфаркты головного мозга после HI. 110 Следовательно, NO может играть двойную роль при ГИЭ.

Средство для удаления свободных радикалов N-ацетилцистеин (NAC) способен проникать через плаценту; 111 считается безопасным во время беременности и, следовательно, имеет потенциальную терапевтическую ценность для человека, и было показано, что он уменьшает окислительный стресс и воспаление. 112 Было показано, что NAC обеспечивает выраженную нейропротекцию в клинически значимой модели комбинированного LPS/HI у новорожденных крыс. 113 Защитный эффект NAC был намного более выраженным, чем у другого поглотителя свободных радикалов, мелатонина, при введении до и после LPS/HI. 113 NAC также был эффективен при введении непосредственно после HI 113 (через три дня после LPS). В дополнение к уменьшению общей потери ткани NAC уменьшал повреждение белого вещества.Механизм нейропротекции NAC, по-видимому, связан со снижением окислительного стресса, о чем свидетельствуют более низкие уровни изопростана и нитротирозина, сохранение нейтрализаторов GSH и Trx2, ослабленная активация апоптотических протеаз (каспаза-3, кальпаин) и уменьшение воспаления, как указано. за счет ослабленной активации микроглии и каспазы-1. 113

Механизмы апоптоза, вовлеченные в гипоксию-ишемию

Было показано, что множественные пути апоптоза участвуют в неонатальной гипоксически-ишемической гибели клеток.Как указано выше, эксайтотоксичность, окислительный стресс и другие факторы приводят к повреждению митохондриальной мембраны. Переход митохондриальной проницаемости играет важную роль как событие, которое отмечает точку невозврата на множестве путей к гибели клеток. 101 Открытие переходной поры проницаемости (PTP) во внутренней митохондриальной мембране, процесс, усиленный циклофилином D (CypD), считается ответственным за MPT во взрослом мозге. 114 Однако недавно Wang et al. продемонстрировали, что в развивающемся мозге проапоптотический Bcl-2-ассоциированный белок X (Bax) играет более заметную роль в MPT. 114 Считается, что Bax играет центральную роль в регуляции апоптоза на раннем этапе развития. 115 МФТ приводит к высвобождению ряда проапототических факторов в цитоплазму, включая цитохром с, фактор, индуцирующий апоптоз (AIF), каспазу-9 и эндонуклеазу G. 116 Высвобождение цитохрома с и прокаспазы-9 в цитоплазму приводит к активации каспазы-9 между 3 и 24 часами после повреждения и последующее превращение прокаспазы-3 в активную каспазу-3 между 6-48 часами после повреждения. 16 , 117 Активация каспазы-3 приводит к протеолизу основных клеточных белков, включая белки цитоскелета и киназы, и может вызвать в клетке морфологические изменения, характерные для апоптоза, включая ядерную фрагментацию. 118 Этот путь, опосредованный цитохромом с, также называют внутренним путем. Активированная каспаза-3 была обнаружена в посмертной ткани головного мозга доношенных новорожденных с тяжелой перинатальной асфиксией. 119

Ряд рецепторов клеточной поверхности реагируют на цитокиновую (воспалительную) стимуляцию, что приводит к активации сигнальных программ гибели клеток. 23 Суперсемейство рецепторов фактора некроза опухоли (TNFRSF) принадлежит к этой группе цитокин-чувствительных рецепторов. 120 Рецептор смерти Fas является одним из наиболее широко изученных членов TNFRSF. 121 Путь апоптоза, который регулируется рецептором Fas, включает каспазу-8 и называется внешним путем. 121 Каспаза-8 приводит к активации каспазы-3. 122 Отсутствие функционального рецептора смерти Fas является нейропротекторным во взрослых моделях HI. 123 Гипоксия-ишемия также активирует передачу сигналов рецептора смерти Fas в неонатальном мозге. 124 В зависимости от типа применяемого стимула клетка может подвергаться апоптозу, некрозу или выживанию и пролиферации в ответ на активацию рецептора смерти Fas. 121 В дополнение к активации внешнего каскада апоптоза, направляемого каспазой, в присутствии повышенного количества лиганда Fas, 124 имеются многочисленные доказательства того, что внутренний каскад апоптоза также активируется после передачи сигналов рецептора смерти Fas и действует для усиления Fas-опосредованного гибель клеток. 121 Ингибиторы каспазы-9 и каспазы-8, вводимые сразу после гипоксического периода в модели HI у новорожденных крыс, приводят к долгосрочной нейропротекции. 125 , 126

Независимый от каспазы путь апоптоза также широко изучался. Поли(АДФ-рибоза) полимераза (ПАРП-1) представляет собой ядерный фермент, который переносит АДФ-рибозные группы с НАД+ на ядерные белки и облегчает репарацию ДНК. 127 Mandir et al. сообщили, что PARP опосредует гибель нейронов, вызванную NMDA, но не эксайтотоксичность, не связанную с NMDA. 128 Ducrocq et al. обнаружили, что 3-аминобензамид, ингибитор PARP, уменьшал размер инфаркта в неонатальной модели фокальной ишемии. 129 Повреждение ДНК, вызванное перекисью водорода в клетках PC12, также стимулировало PARP-1, а 3-аминобензамид уменьшал как апоптоз, так и некроз в этой модели. 130 Активация PARP потребляет NAD+, необходимый для производства митохондриальной энергии, что, в свою очередь, вызывает высвобождение цитохрома C и активацию каспаз. 127 Однако основным эффектом PARP является активация движения фактора, индуцирующего апоптоз (AIF), из митохондрий в ядро, т.е. каспазо-независимый механизм гибели клеток. 127 Транслокации AIF в ядро ​​предшествует усиление транслокации проапоптотического члена семейства bcl-2 Bid (агониста смерти домена Bh4) в митохондрии, околоядерное накопление Bid-нагруженных митохондрий и потеря митохондриальной мембраны честность. 131 Транслокация AIF приводит к высвобождению из ядра молекулярных сигналов, которые нарушают функцию митохондрий и продукцию АТФ. 132 , 133 Движение AIF в ядро ​​больше в незрелом мозге, чем во взрослом. 134 Недавние сообщения также указывают на то, что PARP-1 играет важную роль на молекулярном уровне помимо репарации ДНК, включая регуляцию структуры хроматина и транскрипцию. 135 PARP-1 подавляет транскрипцию ДНК-полимеразой II в определенных локусах, но высвобождается из хроматина при активации NAD+, что позволяет осуществлять дерепрессию. 135 Эти новые данные дополняют более ранние результаты, свидетельствующие о том, что PARP-1 может изменять транскрипцию генов путем модификации гистонов, и объясняют его недавно обнаруженную роль в обучении и памяти. 135 , 136

Мы сделали неожиданное наблюдение, что нокаут гена Parp1 у мышей снижает повреждение головного мозга от ГИ у 7-дневных самцов, но не у самок мышей. 137 Мы также обнаружили, что уровни NAD были значительно ниже у самцов, но не у самок новорожденных мышей дикого типа после HI. 137 Мы спланировали этот эксперимент, потому что PARP-1 находится ниже по течению в пути активируемой NMDA эксайтотоксичности и активируется разрывами нитей ДНК, вызванными продукцией оксида азота (NO•). 128 Было показано, что нокаут этого гена у взрослых мышей защищает мозг от повреждения при инсульте средней мозговой артерии, 127 , и мы хотели определить, присутствует ли защитный эффект также у новорожденных, подвергшихся HI. Маккалоу и др. подтвердили наши результаты по половому диморфизму у взрослых мышей. 138 Влияние пола не было учтено в первоначальном отчете о нокауте Parp1 при инсульте у мышей, поскольку в этих экспериментах использовались только самцы. 138 McCullough et al. обнаружили более поразительную разницу между самцами и самками у взрослых, чем у новорожденных: самцы были защищены, но травмы у самок были еще больше у животных с нокаутом Parp1.Они также показали, что эффект фармакологического ингибирования nNOS был сексуально диморфным. 139 Эти гендерные различия согласуются с данными Li et al., которые сообщили, что ингибирование nNOS с помощью 7-нитроиндазола снижает повреждение от OGD в мужских, но не женских нейронах в культуре. 140 Мужские нейроны также производили больше нитритов и нитратов, чем женские нейроны в этом исследовании.

Du et al. сообщили, что гибель клеток в ответ на цитотоксическое воздействие протекает по разным путям гибели клеток в нейронах самцов и самок крыс, культивируемых отдельно. 141 Они сообщили, что нейроны XY более чувствительны к нитрозативному стрессу и эксайтотоксичности глутамата, в то время как нейроны XX более чувствительны к этопозиду и стауроспорину, агентам, которые активируют каспазозависимый апоптоз. Их результаты показали, что мужские нейроны гибнут преимущественно в результате активации AIF-зависимого пути, в то время как женские нейроны преимущественно выделяют цитохром с из митохондрий и погибают в результате последующей активации каспазы 3. Мужские нейроны также имели более низкие уровни глутатиона после нитрозативного стресса, чем нейроны. от самок.Наше открытие, что Parp1 KO защищает самцов, но не самок, согласуется с преимущественной активацией высвобождения NMDA→NO.→PARP-1→AIF у самцов. 137 Две недавние работы подтвердили, что эти связанные с полом различия в путях гибели клеток присутствуют у новорожденных мышей и крыс in vivo. 142 , 143 В первой статье Zhu изучались 9-дневные мыши, подвергнутые ГИ. 142 В этой статье сообщается, что не было различий в повреждении между самцами и самками через 9 дней, но наблюдалась большая транслокация AIF из митохондрий в ядра у самцов и более высокая активация каспазы-3 у самок.Во второй статье Nijboer et al. сообщалось, что HI у 7-дневных крысят вызывает транслокацию AIF только у самцов, а лечение 2-иминобиотином оказывало нейропротекторное действие и снижало высвобождение цитохрома с и активацию каспазы только у самок. 143 Эти документы подтверждают гипотезу о том, что в перинатальном мозге пути гибели клеток, зависящие от пола, сохраняются у разных видов. Мы также показали, что декстрометорфан, антагонист глутамата, защищает от инсульта самцов, но не самок мышей в возрасте 12 дней. 144 Это открытие также подтверждает большее влияние эксайтотоксического пути у неполовозрелых самцов.

Эта новая информация о гендерных различиях в путях гибели нейронов в экспериментальных моделях, вероятно, имеет непосредственное отношение к гендерным различиям в реакции младенцев и детей на травмы головного мозга. Исследование 2005 года по наблюдению за церебральным параличом в Европе (SCPE) показало, что младенцы мужского пола подвержены более высокому риску церебрального паралича, чем девочки. 145 Этот результат согласуется с наблюдением, что артериальный инсульт и церебральный синовозный тромбоз чаще диагностируются у мальчиков, чем у девочек в неонатальном периоде. 146 , 147 Это наблюдение согласуется с более ранними данными, показывающими, что когнитивные и моторные исходы черепно-мозговой травмы хуже у мальчиков, чем у девочек с низкой массой тела при рождении. 146 Количественная визуализация показала, что недоношенные дети мужского пола более уязвимы, чем девочки, к повреждению белого вещества в результате внутрижелудочкового кровоизлияния, но девочки более уязвимы к повреждению серого вещества. 148 Из этой информации непосредственно следует, что пол ребенка может влиять на эффективность нейропротекторных средств и типы клеток, подверженные наибольшему риску.Ярким примером этого эффекта было сообщено в проспективном испытании по предотвращению внутрижелудочкового кровоизлияния (ВЖК) индометацином. 149 В этом исследовании индометацин устранял паренхиматозное кровотечение и улучшал вербальные показатели у мальчиков в возрасте от 3 до 8 лет, но не оказывал влияния на девочек. Как сказано в редакционной статье, сопровождавшей публикацию этой статьи, «становится все более очевидным, что гендерные различия являются не просто результатом гормонального влияния, но глубокими свойствами отдельных клеток.

Механизмы гипотермической защиты при гипоксии-ишемии

В то время как ряд различных агентов продемонстрировал нейропротекторный эффект в моделях ГИ на животных, гипотермия является единственным терапевтическим вмешательством, которое широко изучалось у новорожденных пациентов. 8 , 150 153 Этому клиническому исследованию предшествовало большое количество доклинических исследований на нескольких моделях животных, которые продемонстрировали нейропротекторный эффект. 90 , 154 159 Клинические исследования показали общее снижение смертности, сопровождающееся снижением инвалидности среди новорожденных с ГИЭ, включенных в протоколы гипотермии в течение первого дня жизни. 9 Дополнительная подтверждающая информация получена из исследований МРТ, которые показали, что как охлаждение головы, так и общее охлаждение тела были связаны со снижением частоты поражений базальных ганглиев/таламуса головного мозга. На сегодняшний день завершены два крупных рандомизированных контролируемых исследования и одно крупное пилотное исследование по оценке гипотермии у младенцев с ГИЭ.В многоцентровом исследовании Cool Cap Study приняли участие 243 ребенка с энцефалопатией средней или тяжелой степени и аномальной амплитудно-интегрированной ЭЭГ (аЭЭГ), которых либо охлаждали до температуры 34–35°C в течение 72 ч, либо лечили с поддержанием температуры в диапазоне нормотермии с помощью традиционной терапии. уход. 160 Эффект охлаждения головы у младенцев с наиболее выраженными изменениями аЭЭГ не был защитным; с другой стороны, эффект охлаждения головы у младенцев с менее выраженными изменениями аЭЭГ был защитным. Исследование сети неонатальных исследований Национального института здоровья ребенка и развития человека (NICHD) оценило 102 младенца, рандомизированных для гипотермии с охлаждением всего тела до 33.5°C в течение 72 часов по сравнению со 106 младенцами из контрольной группы, рандомизированными для обычного лечения. 161 Смерть или умеренная/тяжелая инвалидность в возрасте 18 месяцев были отмечены у 44% младенцев в группе гипотермии по сравнению с 62% младенцев в контрольной группе. Режим охлаждения, использованный в каждом испытании, был разным, и неизвестно, превосходит ли один режим охлаждения (охлаждение головы или гипотермия всего тела) другой. Текущие мета-анализы предполагают, что единственными постоянными побочными эффектами гипотермии являются клинически доброкачественная физиологическая синусовая брадикардия и повышенная тромбоцитопения, и, по-видимому, наблюдается пограничное увеличение инотропной поддержки, но не увеличение частоты или степени гипотензии или других серьезных побочных эффектов. 9 Eicher et al 162 продемонстрировали увеличение частоты внутрижелудочковых кровоизлияний, но этот вывод не был подтвержден в двух других крупных рандомизированных исследованиях. Обнадеживает тот факт, что в исследованиях на поросятах, где кора головного мозга была значительно охлаждена (до <30°C), кровоизлияний в мозг не наблюдалось, а недавняя ретроспективная серия случаев свидетельствует о том, что гипотермия может быть безопасной даже при ректальной температуре до 30°C. . 163 , 164

Выдающийся нейропротекторный эффект легкой гипотермии против ишемического повреждения головного мозга, вероятно, объясняется ее широким ингибирующим действием на различные вредные клеточные процессы, вызванные HI.Среди предложенных ключевых механизмов, лежащих в основе гипотермической нейропротекции, — ингибирование внутриклеточных сигнальных событий, которые инициируют каскад гибели клеток. В условиях травмы гипотермия уменьшает потерю высокоэнергетических органических фосфатов, замедляет скорость потребления метаболитов и накопления молочной кислоты, снижает потребление кислорода. 163 , 165 Первоначально считалось, что гипотермия защищает мозг за счет снижения церебрального метаболизма в условиях пониженной доступности субстрата и повышенного анаэробного гликолиза.Однако гипотермия замедляет, но не предотвращает окончательное истощение АТФ, и несколько других исследований показывают, что метаболизм существенно не изменяется, несмотря на выраженную нейропротекцию. 166 168 Например, грызуны, подвергшиеся 20-минутной ишемии переднего мозга, продемонстрировали заметную защиту, но уровни различных метаболитов в мозге не отличались от нормотермических ишемических контролей. Таким образом, влияние гипотермии на церебральный метаболизм, вероятно, не полностью объясняет ее защитный эффект.Легкая гипотермия во время ишемии уменьшает окислительное повреждение ДНК в головном мозге после тяжелой фокальной ишемии и реперфузии у взрослых крыс. 50 Кроме того, гипотермия ингибирует активацию апоптотических сигнальных путей в ишемическом мозге. 159 Также было показано, что гипотермия уменьшает воспаление, вызванное ишемией. 169 Постишемическая гипотермия снижает экспрессию IL-18 и подавляет активацию микроглии, что сопровождается снижением иммунореактивности MAP-2 (маркера целостности нейронов). 169 У взрослых крыс, подвергшихся гипотермии после HI, уменьшение объема инфаркта и потери нейронов также было связано с заметным снижением астроцитоза и уровней мРНК TNF-α и IL-6 и белка в ипсилатеральном гиппокампе. 90 Таким образом, вполне вероятно, что гипотермия влияет на несколько путей, что в конечном итоге приводит к нейропротекции.

Будущие направления

За последние 2 десятилетия был достигнут значительный прогресс в исследованиях гипоксически-ишемической энцефалопатии, и было выявлено много новых молекулярных механизмов.Несмотря на все эти достижения, терапевтические вмешательства все еще ограничены. Как упоминалось выше, гипотермия постепенно становится многообещающим подходом к уменьшению степени травмы и, возможно, к более длительному периоду возможностей для вмешательства. Одной из трудностей оценки терапевтических средств является ограниченная доступность суррогатных маркеров исхода, а также этические дилеммы, связанные с клиническими испытаниями у новорожденных. Но мы надеемся, что в ближайшее время в этой области будет достигнут значительный прогресс.Во-первых, добавление передовых методов магнитно-резонансной томографии не только способствовало лучшему пониманию патологических событий, но также позволило проводить количественный мониторинг прогрессирования заболевания, который может помочь принять решение о вмешательстве. Кроме того, недавние достижения в области инженерии стволовых клеток могут вскоре привести к клеточным вмешательствам при ГИЭ. Наша группа и другие продемонстрировали защитный эффект трансплантации нервных стволовых клеток у грызунов с неонатальной HI, и совсем недавно были опубликованы сообщения о аналогичном защитном эффекте системной инъекции клеток пуповинной крови.В настоящее время продолжаются испытания по оценке роли трансплантации пуповинной крови у младенцев с ГИ.

Наконец, учитывая количество различных путей, вовлеченных в ГИЭ, вполне вероятно, что наилучший результат будет достигнут мультимодальным терапевтическим подходом, таким как комбинация антагонистов глутаматных рецепторов с антиоксидантами и гипотермией.

Благодарности

Поддержка получена от NIH R01-NS028208-17A2

Сноски

Отказ от ответственности издателя: Это PDF-файл неотредактированной рукописи, которая была принята к публикации.В качестве услуги нашим клиентам мы предоставляем эту раннюю версию рукописи. Рукопись будет подвергнута редактированию, набору текста и рецензированию полученного доказательства, прежде чем она будет опубликована в ее окончательной цитируемой форме. Обратите внимание, что в процессе производства могут быть обнаружены ошибки, которые могут повлиять на содержание, и все правовые оговорки, применимые к журналу, относятся к нему.

Ссылки

1. Джонстон М.В., Хун А.Х., мл. Детский церебральный паралич. Нейромолекулярная мед. 2006;8(4):435–450.[PubMed] [Google Scholar]2. Локателли А., Инчерти М., Гидини А., Греко М., Вилла Э., Патерлини Г. Факторы, связанные с ацидемией пупочной артерии у доношенных детей с низкими баллами по шкале Апгар на 5 мин. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2008 г., август; 139 (2): 146–150. [PubMed] [Google Scholar]3. Грэм Э.М., Руис К.А., Хартман А.Л., Нортингтон Ф.Дж., Фокс Х.Е. Систематический обзор роли интранатальной гипоксии-ишемии в этиологии неонатальной энцефалопатии. Am J Obstet Gynecol. 2008 г., декабрь; 199 (6): 587–595. [PubMed] [Google Scholar]4.Liu J, Li J, Gu M. Корреляция между функцией миокарда и церебральной гемодинамикой у доношенных детей с гипоксически-ишемической энцефалопатией. J Trop Педиатр. 2007 г., февраль; 53 (1): 44–48. [PubMed] [Google Scholar]5. Вольпе Дж. Перинатальная травма головного мозга: от патогенеза к нейропротекции. Res Rev. 2001; 7 (1): 56–64. [PubMed] [Google Scholar]6. Шах П.С., Перлман М. Временные курсы интранатальной асфиксии: неонатальные характеристики и исходы. Ам Дж. Перинатол. 2009 янв; 26 (1): 39–44. [PubMed] [Google Scholar]7.Фолкерт РД. Нейропатологический субстрат детского церебрального паралича. J Чайлд Нейрол. 2005 г., декабрь; 20 (12): 940–949. [PubMed] [Google Scholar]8. Шанкаран С., Паппас А., Лаптук А.Р. и др. Результаты безопасности и эффективности в многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании гипотермии всего тела при неонатальной гипоксически-ишемической энцефалопатии. Педиатрия. 2008 г., октябрь; 122 (4): e791–798. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]10. Баркович А.Дж., Вестмарк К., Партридж С., Сола А., Ферриеро Д.М. Перинатальная асфиксия: данные МРТ в первые 10 дней.AJNR Am J Нейрорадиол. 1995 март; 16 (3): 427–438. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]11. Майерс РЭ. Две модели перинатального поражения головного мозга и условия их возникновения. Am J Obstet Gynecol. 1972 г., 15 января; 112 (2): 246–276. [PubMed] [Google Scholar] 12. Резерфорд М., Шринивасан Л., Дайет Л. и соавт. Магнитно-резонансная томография при перинатальной травме головного мозга: клиника, поражения и исход. Педиатр Радиол. 2006 г., июль; 36 (7): 582–592. [PubMed] [Google Scholar] 13. Окереафор А., Оллсоп Дж., Коунселл С.Дж. и др.Паттерны повреждения головного мозга у новорожденных, подвергшихся перинатальным дозорным событиям. Педиатрия. 2008 г., май; 121 (5): 906–914. [PubMed] [Google Scholar] 14. Такеока М., Соман Т.Б., Йоши А. и др. Диффузионно-взвешенные изображения при гипоксически-ишемическом поражении головного мозга у новорожденных. Педиатр Нейрол. 2002 г., апрель; 26 (4): 274–281. [PubMed] [Google Scholar] 15. Zhu W, Zhong W, Qi J, Yin P, Wang C, Chang L. Протонная магнитно-резонансная спектроскопия у новорожденных с гипоксически-ишемическим повреждением и ее прогностическое значение. Перевод рез. 2008 г., ноябрь; 152 (5): 225–232.[PubMed] [Google Scholar] 16. Накадзима В., Исида А., Ланге М.С. и др. Апоптоз играет продолжительную роль в нейродегенерации после гипоксической ишемии у новорожденных крыс. Дж. Нейроски. 1 ноября 2000 г .; 20 (21): 7994–8004. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]17. Джонстон М.В., Ферриеро Д.М., Ваннуччи С.Дж., Хагберг Х. Модели церебрального паралича: какие из них лучше? J Чайлд Нейрол. 2005 г., декабрь; 20 (12): 984–987. [PubMed] [Google Scholar] 18. Райс JE, 3-й, Vannucci RC, Brierley JB. Влияние незрелости на гипоксически-ишемическое поражение головного мозга у крыс.Энн Нейрол. 1981 г., февраль; 9 (2): 131–141. [PubMed] [Google Scholar] 19. Брийо Дж., Лам Т.И., Рутковски Дж.М., Форутан С., О’Доннелл М.Э. Влияние гипоксии на объем клеток и поглощение ионов эндотелиальными клетками микрососудов головного мозга. Am J Physiol Cell Physiol. 2008 г., январь; 294 (1): C88–96. [PubMed] [Google Scholar] 20. Хаусманн Р., Зайдл С., Бетц П. Гипоксические изменения в клетках Пуркинье мозжечка человека. Международная юридическая медицина. 2007 г., май; 121 (3): 175–183. [PubMed] [Google Scholar] 21. Бонфоко Э., Крайнк Д., Анкаркрона М., Никотера П., Липтон С.А.Апоптоз и некроз: два различных события, вызванные, соответственно, легким и интенсивным воздействием N-метил-D-аспартата или оксида/супероксида азота в культурах клеток коры головного мозга. Proc Natl Acad Sci U S A. 1995 Aug 1; 92 (16): 7162–7166. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]22. Стромер Р.П., Ротвелл, штат Нью-Джерси. Обострение ишемического повреждения головного мозга при локальной инъекции интерлейкина-1бета в полосатое тело у крыс. J Cereb Blood Flow Metab. 1998 авг.; 18 (8): 833–839. [PubMed] [Google Scholar] 23. Бломгрен К., Лейст М., Грок Л.Патологический апоптоз в развивающемся мозге. Апоптоз. 2007 г., май; 12 (5): 993–1010. [PubMed] [Google Scholar] 24. Чжу С., Ван С., Сюй Ф. и др. Влияние возраста на апоптотические и другие механизмы гибели клеток после церебральной гипоксии-ишемии. Смерть клеток 2005 г., февраль; 12 (2): 162–176. [PubMed] [Google Scholar] 25. Куида К., Чжэн Т.С., На С. и др. Снижение апоптоза в головном мозге и преждевременная смертность у мышей с дефицитом CPP32. Природа. 1996 г., 28 ноября; 384 (6607): 368–372. [PubMed] [Google Scholar] 26. Kuida K, Haydar TF, Kuan CY, et al.Снижение апоптоза и активация каспазы, опосредованная цитохромом с, у мышей, лишенных каспазы 9. Клетка. 1998 г., 7 августа; 94 (3): 325–337. [PubMed] [Google Scholar] 27. Портера-Кайо С., Прайс Д.Л., Мартин Л.Дж. Эксайтотоксическая гибель нейронов в незрелом мозге представляет собой морфологический континуум апоптоз-некроз. J Комп Нейрол. 1997 г., 3 февраля; 378 (1): 70–87. [PubMed] [Google Scholar] 28. Нортингтон Ф.Дж., Селайя М.Е., О’Риордан Д.П. и др. Неспособность завершить апоптоз после неонатальной гипоксии-ишемии проявляется как «континуальный» фенотип клеточной гибели и происходит с множественными проявлениями митохондриальной дисфункции в переднем мозге грызунов.Неврология. 2007 г., 23 ноября; 149 (4): 822–833. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]30. Джонстон М.В., Койл Дж.Т. Развитие центральных нейромедиаторных систем. Сиба нашел симптом. 1981; 86: 251–270. [PubMed] [Google Scholar] 31. Джонстон М.В. Нейротрансмиттеры и уязвимость развивающегося мозга. Мозг Дев. 1995 г., сентябрь-октябрь; 17 (5): 301–306. [PubMed] [Google Scholar] 32. Джонстон М.В. Аспекты развития агонистов и антагонистов рецепторов NMDA в центральной нервной системе. Психофармаколь Булл. 1994;30(4):567–575.[PubMed] [Google Scholar] 33. Сантос М.С., Ли Х., Фогльмайер С.М. Транспортировка белков синаптических везикул в глутаматном синапсе. Неврология. 2009 г., 12 января; 158 (1): 189–203. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]34. Ян ЦЗ, Чжао Р, Донг Ю, Чен XQ, Ю АЦ. Астроциты и нейроны интонируют через глутамат. Нейрохим Рез. 2008 г., декабрь; 33 (12): 2480–2486. [PubMed] [Google Scholar] 35. Бронголи К., Соуза Д.Г., Бейни А.С., Дафре А.Л., Таска С.И. Депривация кислорода и глюкозы снижает уровень глутатиона и поглощение глутамата в срезах гиппокампа крысы.Мозг Res. 2006 г., 14 апреля; 1083(1):211–218. [PubMed] [Google Scholar] 36. Томази А.П., Бофф Б., Пирес Т.Д. и соавт. Профиль поглощения глутамата и жизнеспособность клеток в срезах гиппокампа, подвергшихся воздействию кислорода и глюкозы: аспекты развития и защита гуанозином. Мозг Res. 2008 г., 10 января; 1188: 233–240. [PubMed] [Google Scholar] 37. Boycott HE, Wilkinson JA, Boyle JP, Pearson HA, Peers C. Дифференциальное участие TNF-альфа в гипоксическом подавлении переносчиков глутамата астроцитов. Глия.2008 г., июль; 56 (9): 998–1004. [PubMed] [Google Scholar] 38. Фрейзер М., Беннет Л., Ван Зейл П.Л. и др. Внеклеточные аминокислоты и продукты перекисного окисления липидов в перивентрикулярном белом веществе во время и после церебральной ишемии у недоношенных плодов овец. Дж. Нейрохим. 2008 г., 18 марта; [PubMed] [Google Scholar] 39. Silverstein FS, Naik B, Simpson J. Гипоксия-ишемия стимулирует отток глутамата гиппокампа в перинатальном мозге крыс: исследование микродиализа in vivo. Педиатр Рез. 1991 г., декабрь; 30 (6): 587–590. [PubMed] [Google Scholar]40.Уилсон М.А., Родственник С.Л., Джонстон М.В. Экспрессия мРНК субъединицы рецептора NMDA после лечения MK-801 у новорожденных крыс. Brain Res Dev Мозг Res. 1998 г., 8 августа; 109 (2): 211–220. [PubMed] [Google Scholar]41. Макдональд Дж.В., Джонстон М.В. Некетотическая гиперглицинемия: патофизиологическая роль возбуждающих аминокислотных рецепторов NMDA-типа. Энн Нейрол. 1990 апр; 27 (4): 449–450. [PubMed] [Google Scholar]42. Макдональд Дж. В., Сильверстайн Ф. С., Джонстон М. В. Магний снижает опосредованное N-метил-D-аспартатом (NMDA) повреждение головного мозга у крыс в перинатальном периоде.Нейроски Летт. 1990 г., 5 февраля; 109 (12): 234–238. [PubMed] [Google Scholar]43. Ай Дж., Бейкер А. Долгосрочное усиление вызванного пресинаптического ответа в синапсах CA3-CA1 за счет временного кислородно-глюкозного голодания в срезах мозга крыс. Опыт Мозг Res. 2006 г., февраль; 169 (1): 126–129. [PubMed] [Google Scholar]44. Quintana P, Alberi S, Hakkoum D, Muller D. Изменения глутаматных рецепторов, связанные с преходящей аноксией/гипогликемией в культурах срезов гиппокампа. Евр Джей Нейроски. 23 февраля 2006 г. (4): 975–983. [PubMed] [Google Scholar]45.Windelborn JA, Lipton P. Лизосомальное высвобождение катепсинов вызывает ишемическое повреждение в срезе гиппокампа крысы и зависит от NMDA-опосредованного притока кальция, метаболизма арахидоновой кислоты и образования свободных радикалов. Дж. Нейрохим. 2008 г., июль; 106 (1): 56–69. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]46. Макдональд Дж. В., Сильверстайн Ф. С., Джонстон М. В. Нейропротекторные эффекты MK-801, TCP, PCP и CPP против нейротоксичности, вызванной N-метил-D-аспартатом, в перинатальной крысиной модели in vivo. Мозг Res. 1989 г., 19 июня; 490 (1): 33–40.[PubMed] [Google Scholar]47. Макдональд Дж.В., Джонстон М.В. Фармакология повреждения головного мозга, вызванного N-метил-D-аспартатом, в перинатальной крысиной модели in vivo. Синапс. 1990;6(2):179–188. [PubMed] [Google Scholar]48. McDonald JW, Roeser NF, Silverstein FS, Johnston MV. Количественная оценка нейропротекции против повреждения головного мозга, вызванного NMDA. Опыт Нейрол. 1989 г., декабрь; 106 (3): 289–296. [PubMed] [Google Scholar]49. Наканиши Н., Ту С., Шин Ю. и др. Нейропротекция субъединицей NR3A рецептора NMDA. Дж. Нейроски.2009 22 апреля; 29 (16): 5260–5265. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]50. Мюллер-Берк Д., Келер Р.С., Мартин Л.Дж. Быстрое фосфорилирование рецепторов NMDA и окислительный стресс предшествуют нейродегенерации полосатого тела после гипоксической ишемии у новорожденных поросят и ослабевают при гипотермии. Int J Dev Neurosci. 2008 г., февраль; 26 (1): 67–76. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]51. Талос Д.М., Фишман Р.Е., Парк Х. и др. Регуляция развития экспрессии субъединицы рецептора альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты в переднем мозге и связь с региональной восприимчивостью к гипоксическому/ишемическому повреждению.I. Белое вещество и кора головного мозга грызунов. J Комп Нейрол. 2006 г., 1 июля; 497 (1): 42–60. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]52. Блю М.Э., Джонстон М.В. Онтогенез рецепторов глутамата в коре головного мозга крыс. Brain Res Dev Мозг Res. 1995 г., 14 января; 84 (1): 11–25. [PubMed] [Google Scholar]53. Маккарран В.Дж., член парламента Голдберга. Уязвимость аксонов белого вещества к ишемическому повреждению, опосредованному AMPA/каинатными рецепторами, регулируется в процессе развития. Дж. Нейроски. 2007 г., 11 апреля; 27 (15): 4220–4229. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]54.Дэн В., Розенберг П.А., Вольпе Дж.Дж., Дженсен Ф.Е. Проницаемые для кальция АМРА/каинатные рецепторы опосредуют токсичность и прекондиционирование кислородно-глюкозным голоданием в предшественниках олигодендроцитов. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 27 мая; 100 (11): 6801–6806. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]55. McDonald JW, Trescher WH, Johnston MV. Восприимчивость мозга к эксайтотоксичности, индуцированной AMPA, временно достигает пика в период раннего постнатального развития. Мозг Res. 1992 г., 26 июня; 583 (12): 54–70. [PubMed] [Google Scholar]56.Макдональд Дж.В., Джонстон М.В. Возбуждающая нейротоксичность аминокислот в развивающемся мозге. НИДА Рез моногр. 1993; 133:185–205. [PubMed] [Google Scholar]57. Но М.Р., Ким С.К., Сан В. и др. Нейропротекторный эффект топирамата при гипоксически-ишемическом поражении головного мозга у новорожденных крыс. Опыт Нейрол. 2006 г., октябрь; 201 (2): 470–478. [PubMed] [Google Scholar]58. Икономиду С., Бош Ф., Микса М. и др. Блокада рецепторов NMDA и апоптотическая нейродегенерация в развивающемся мозге. Наука. 1999 г., 1 января; 283 (5398): 70–74. [PubMed] [Google Scholar]59.Паниграхи А., Слипер Л.А., Ассманн С., Рава Л.А., Уайт В.Ф., Кинни Х.К. Изменения в развитии гетерогенных паттернов связывания рецепторов нейротрансмиттеров в межножковом ядре человека. J Комп Нейрол. 1998 г., 19 января; 390 (3): 322–332. [PubMed] [Google Scholar] 60. Паниграхи А., Розенберг П.А., Ассманн С., Фоли Э.К., Кинни Х.К. Дифференциальная экспрессия подтипов рецепторов глутамата в участках ствола головного мозга человека, вовлеченных в перинатальную гипоксию-ишемию. J Комп Нейрол. 2000 г., 13 ноября; 427 (2): 196–208. [PubMed] [Google Scholar]61.Хоссейн М.А. Гипоксически-ишемическое повреждение головного мозга новорожденных: участие новой нейронной молекулы в гибели нейронов и потенциальная мишень для нейропротекции. Int J Dev Neurosci. 2008 г., февраль; 26 (1): 93–101. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]62. Бьяртмар Л., Хуберман А.Д., Уллиан Э.М. и др. Нейрональные пентраксины опосредуют синаптическую очистку в развивающейся зрительной системе. Дж. Нейроски. 2006 г., 7 июня; 26 (23): 6269–6281. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]63. Байер СА. Развитие области гиппокампа у крыс.I. Нейрогенез исследовали с помощью 3H-тимидиновой авторадиографии. J Комп Нейрол. 1980 г., 1 марта; 190 (1): 87–114. [PubMed] [Google Scholar]64. Холмс ГЛ. Эпилепсия в развивающемся мозге: уроки из лаборатории и клиники. Эпилепсия. 1997 г., январь; 38 (1): 12–30. [PubMed] [Google Scholar]65. Стейли К.Дж., Сольдо Б.Л., Проктор В.Р. Ионные механизмы возбуждения нейронов тормозными ГАМК-рецепторами. Наука. 1995 г., 18 августа; 269 (5226): 977–981. [PubMed] [Google Scholar]66. Смит Р.Л., Клейтон Г.Х., Уилкокс С.Л., Эскудеро К.В., Стейли К.Дж.Дифференциальное выражение внутренней проводимости хлорида в нейронах головного мозга крысы: потенциальный механизм клеточно-специфической модуляции постсинаптического торможения. Дж. Нейроски. 1995 г., май; 15 (5 ч. 2): 4057–4067. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]67. Джала В.И., Талос Д.М., Сдрулла Д.А. и др. Транспортер NKCC1 облегчает приступы в развивающемся мозге. Нат Мед. 2005 ноябрь; 11 (11): 1205–1213. [PubMed] [Google Scholar]68. Staley KJ, Mody I. Шунтирование возбуждающего входа в гранулярные клетки зубчатой ​​извилины с помощью постсинаптической проводимости, опосредованной деполяризующим рецептором GABAA.J Нейрофизиол. 1992 г., июль; 68 (1): 197–212. [PubMed] [Google Scholar]69. Leinekugel X, Tseeb V, Ben-Ari Y, Bregestovski P. Синаптическая активация ГАМК вызывает повышение уровня Ca2+ в пирамидных клетках и интернейронах из срезов гиппокампа новорожденных крыс. Дж. Физиол. 1995 г., 1 сентября; 487 (часть 2): 319–329. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]71. Савман К., Бленноу М., Густафсон К., Тарковски Э., Хагберг Х. Цитокиновый ответ в спинномозговой жидкости после асфиксии при рождении. Педиатр Рез. 1998 г., июнь; 43 (6): 746–751. [PubMed] [Google Scholar]72.Барта А.И., Фостер-Барбер А., Миллер С.П. и др. Неонатальная энцефалопатия: связь цитокинов с МР-спектроскопией и исходом. Педиатр Рез. 2004 г., декабрь; 56 (6): 960–966. [PubMed] [Google Scholar]73. Бона Э., Андерссон А.Л., Бломгрен К. и соавт. Хемокины и воспалительный клеточный ответ на гипоксию-ишемию у неполовозрелых крыс. Педиатр Рез. 1999 г., апрель; 45 (4 ч. 1): 500–509. [PubMed] [Google Scholar]74. Hedtjarn M, Mallard C, Hagberg H. Профилирование воспалительных генов в развивающемся мозге мыши после гипоксии-ишемии.J Cereb Blood Flow Metab. 2004 г., декабрь; 24 (12): 1333–1351. [PubMed] [Google Scholar]75. Дель Биджио М.Р., Беккер Л.Е. Агрегация микроглии в зубчатой ​​извилине: маркер легкого гипоксически-ишемического инсульта головного мозга у младенцев. Приложение Нейропатол Нейробиол. 1994 г., апрель; 20 (2): 144–151. [PubMed] [Google Scholar]76. Ленардт С., Массиллон Л., Фоллетт П. и др. Активация врожденного иммунитета в ЦНС запускает нейродегенерацию через Toll-подобный рецептор-4-зависимый путь. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 г., 8 июля; 100 (14): 8514–8519.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]77. Eklind S, Mallard C, Arvidsson P, Hagberg H. Липополисахарид вызывает как первичную, так и вторичную фазу сенсибилизации в развивающемся мозге крысы. Педиатр Рез. 2005 г., июль; 58 (1): 112–116. [PubMed] [Google Scholar]78. Girard S, Kadhim H, Beaudet N, Sarret P, Sebire G. Дефицит моторики развития, вызванный комбинированным воздействием липополисахарида на плод и ранней неонатальной гипоксией/ишемией: новая животная модель церебрального паралича у очень недоношенных детей.Неврология. 2009 г., 23 января; 158 (2): 673–682. [PubMed] [Google Scholar]79. Жирар С., Кадхим Х., Ларуш А., Рой М., Гобейл Ф., Себир Г. Провоспалительное нарушение равновесия соотношения ИЛ-1 бета/ИЛ-1ра в экспериментальной модели перинатальных повреждений головного мозга, вызванных липополисахаридом и гипоксией-ишемией. Цитокин. 2008 г., июль; 43 (1): 54–62. [PubMed] [Google Scholar]80. Wang X, Hagberg H, Nie C, Zhu C, Ikeda T, Mallard C. Двойная роль внутриутробного иммунного вызова в отношении уязвимости мозга новорожденных и взрослых к гипоксии-ишемии.J Neuropathol Exp Neurol. 2007 г., июнь; 66 (6): 552–561. [PubMed] [Google Scholar]81. Mallard C, Hagberg H. Индуцированное воспалением предварительное кондиционирование в незрелом мозге. Semin Fetal Neonatal Med. 2007 г., август; 12 (4): 280–286. [PubMed] [Google Scholar]82. Бхаттачарья С., Дудежа П.К., Табакман Дж.К. Липополисахарид активирует NF-kappaB посредством TLR4-Bcl10-зависимого и независимого путей в эпителиальных клетках толстой кишки. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2008 г., октябрь; 295 (4): G784–790. [PubMed] [Google Scholar]83. Ленардт С., Лашанс С., Патризи С. и др.Толл-подобный рецептор TLR4 необходим для индуцированного липополисахаридами повреждения олигодендроцитов в ЦНС. Дж. Нейроски. 2002 г., 1 апреля; 22 (7): 2478–2486. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]84. Риддер Д.А., Шванингер М. Передача сигналов NF-kappaB при церебральной ишемии. Неврология. 2009 г., 6 февраля; 158 (3): 995–1006. [PubMed] [Google Scholar]85. Nijboer CH, Heijnen CJ, Groenendaal F, May MJ, van Bel F, Kavelaars A. Двойная роль пути NF-kappaB в неонатальном гипоксически-ишемическом повреждении головного мозга. Инсульт. 2008 г., сен; 39 (9): 2578–2586.[PubMed] [Google Scholar]86. Марини А.М., Цзян С., Ву С. и др. Прекондиционирование и нейротрофины: модель адаптации мозга к судорогам, ишемии и другим стрессовым воздействиям. Аминокислоты. 2007;32(3):299–304. [PubMed] [Google Scholar]87. Wang X, Rousset CI, Hagberg H, Mallard C. Индуцированное липополисахаридами воспаление и перинатальное повреждение головного мозга. Semin Fetal Neonatal Med. 2006 г., октябрь; 11 (5): 343–353. [PubMed] [Google Scholar]88. Сен Э., Левисон С.В. Астроциты и нарушения развития белого вещества.Res Rev. 2006; 12 (2): 97–104. [PubMed] [Google Scholar]89. Сведин П., Гуан Дж., Матай С. и др. Отсроченное периферическое введение аналога ГПЭ вызывает астроглиоз и ангиогенез, а также уменьшает воспаление и повреждение головного мозга после гипоксии-ишемии у новорожденных крыс. Дев Нейроски. 2007;29(45):393–402. [PubMed] [Google Scholar]90. Xiong M, Yang Y, Chen GQ, Zhou WH. Постишемическая гипотермия в течение 24 часов у крыс P7 восстанавливает нейроны гиппокампа: связь со сниженной активацией астроцитов и экспрессией воспалительных цитокинов.Мозг Рес Бык. 2009 г. 3 мая; [PubMed] [Google Scholar]91. Восток CE, Данстер КР, Кольдиц ПБ. Насыщение плода кислородом и сокращения матки во время родов. Ам Дж. Перинатол. 1998 г., июнь; 15 (6): 345–349. [PubMed] [Google Scholar]92. Стиллер Р., фон Меринг Р., Кониг В., Хуч А., Хуч Р. Насколько хорошо отражательная пульсоксиметрия отражает интранатальный ацидоз плода? Am J Obstet Gynecol. 2002 г., июнь; 186 (6): 1351–1357. [PubMed] [Google Scholar]93. Видмер Р., Энгельс М., Восс П., Грун Т. Постаноксическое повреждение клеток микроглии опосредовано ксантиноксидазой и циклооксигеназой.Свободный Радик Рез. 2007 г., февраль; 41 (2): 145–152. [PubMed] [Google Scholar]94. Forder JP, Tymianski M. Постсинаптические механизмы эксайтотоксичности: участие белков постсинаптической плотности, радикалов и молекул окислителей. Неврология. 2009 г., 12 января; 158 (1): 293–300. [PubMed] [Google Scholar]95. Лафемина М.Дж., Шелдон Р.А., Ферриеро Д.М. Острая гипоксия-ишемия приводит к накоплению перекиси водорода в мозге новорожденных, но не взрослых мышей. Педиатр Рез. 2006 г., май; 59 (5): 680–683. [PubMed] [Google Scholar]96. Хагберг Х., Андерссон П., Лакаревич Дж., Якобсон И., Батчер С., Сандберг М.Внеклеточный аденозин, инозин, гипоксантин и ксантин в отношении тканевых нуклеотидов и пуринов в стриатуме крыс во время транзиторной ишемии. Дж. Нейрохим. 1987 г., июль; 49 (1): 227–231. [PubMed] [Google Scholar]97. Гульельмотто М., Араньо М., Аутелли Р. и др. Повышающая регуляция BACE1, опосредованная гипоксией и ишемическим повреждением: роль окислительного стресса и HIF1-альфа. Дж. Нейрохим. 2009 г., февраль; 108 (4): 1045–1056. [PubMed] [Google Scholar]98. Исида А., Ишива С., Трешер В.Х. и др. Отсроченное повышение иммунореактивности нейрональной синтазы оксида азота в таламусе и других отделах головного мозга после гипоксически-ишемического повреждения у новорожденных крыс.Опыт Нейрол. 2001 г., апрель; 168 (2): 323–333. [PubMed] [Google Scholar]99. Vinas JL, Sola A, Hotter G. Активация митохондриальной NOS во время почечной I / R вызывает апоптоз в зависимости от пероксинитрита. почки инт. 2006 г., апрель; 69 (8): 1403–1409. [PubMed] [Google Scholar] 100. Zhu C, Wang X, Qiu L, Peeters-Scholte C, Hagberg H, Blomgren K. Нитрозилирование предшествует активации каспазы-3 и перемещению фактора, индуцирующего апоптоз, при гипоксии-ишемии головного мозга у новорожденных крыс. Дж. Нейрохим. 2004 г., июль; 90 (2): 462–471. [PubMed] [Google Scholar] 101.Бломгрен К., Хагберг Х. Свободные радикалы, митохондрии и гипоксия-ишемия в развивающемся мозге. Свободный Радик Биол Мед. 2006 г., 1 февраля; 40 (3): 388–397. [PubMed] [Google Scholar] 102. Тешима Ю., Акао М., Ли Р.А. и соавт. Митохондриальная АТФ-чувствительная активация калиевых каналов защищает гранулярные нейроны мозжечка от апоптоза, вызванного окислительным стрессом. Инсульт. 2003 г., июль; 34 (7): 1796–1802. [PubMed] [Google Scholar] 103. Бломгрен К., Чжу С., Халлин У., Хагберг Х. Митохондрии и ишемическое реперфузионное повреждение у взрослых и в развивающемся мозге.Biochem Biophys Res Commun. 2003 г. 9 мая; 304 (3): 551–559. [PubMed] [Google Scholar] 104. Бойя П., Гонсалес-Поло Р.А., Понсет Д. и др. Пермеабилизация митохондриальной мембраны является критическим этапом инициируемого лизосомами апоптоза, индуцированного гидроксихлорохином. Онкоген. 2003 г., 19 июня; 22 (25): 3927–3936. [PubMed] [Google Scholar] 105. Накаи А. Роль перехода митохондриальной проницаемости в незрелом мозге после внутриутробной ишемии. J Nippon Med Sch. 2007 г., июнь; 74 (3): 190–201. [PubMed] [Google Scholar] 106.Ферриеро Д.М., Хольцман Д.М., Блэк С.М., Шелдон Р.А. Новорожденные мыши, у которых отсутствует нейрональная синтаза оксида азота, менее уязвимы к гипоксически-ишемическому повреждению. Нейробиол Дис. 1996 г., февраль; 3 (1): 64–71. [PubMed] [Google Scholar] 107. Мурамацу К., Шелдон Р.А., Блэк С.М., Таубер М., Ферриеро Д.М. Активность синтазы оксида азота и ингибирование после гипоксической ишемии новорожденных в мозге мышей. Brain Res Dev Мозг Res. 2000 г., 28 октября; 123 (2): 119–127. [PubMed] [Google Scholar] 108. Сильверман РБ. Дизайн селективных ингибиторов нейрональной синтазы оксида азота для профилактики и лечения нейродегенеративных заболеваний.Acc Chem Res. 2009 20 января; [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]109. Камински А., Каш С., Чжан Л. и др. Эндотелиальная синтаза оксида азота опосредует защитные эффекты гипоксического прекондиционирования в легких. Респир Физиол Нейробиол. 2007 г., 15 марта; 155 (3): 280–285. [PubMed] [Google Scholar] 110. Хуан З., Хуан П.Л., Ма Дж. и др. Увеличенные инфаркты у мышей с нокаутом эндотелиальной синтазы оксида азота ослабляются нитро-L-аргинином. J Cereb Blood Flow Metab. 1996 г., сен; 16 (5): 981–987. [PubMed] [Google Scholar] 111.Aremu DA, Madejczyk MS, Ballatori N. N-ацетилцистеин как потенциальный антидот и средство биомониторинга воздействия метилртути. Перспектива охраны окружающей среды. 2008 г., январь; 116 (1): 26–31. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]112. Ли Т.Ф., Тымафичук К.Н., Бигам Д.Л., Чунг П.Ю. Влияние постреанимационного N-ацетилцистеина на продукцию церебральных свободных радикалов и перфузию во время реоксигенации новорожденных поросят с гипоксией. Педиатр Рез. 2008 г., сен; 64 (3): 256–261. [PubMed] [Google Scholar] 113. Wang X, Svedin P, Nie C, et al.N-ацетилцистеин уменьшает липополисахарид-сенсибилизированное гипоксически-ишемическое повреждение головного мозга. Энн Нейрол. 2007 г., март; 61 (3): 263–271. [PubMed] [Google Scholar] 114. Wang X, Carlsson Y, Basso E, et al. Эволюционный сдвиг вклада циклофилина D в гипоксически-ишемическое повреждение головного мозга. Дж. Нейроски. 2009 г., 25 февраля; 29 (8): 2588–2596. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]115. Бреннер С., Кадиу Х., Виейра Х.Л. и др. Bcl-2 и Bax регулируют активность канала митохондриального транслокатора адениновых нуклеотидов.Онкоген. 2000 г., 20 января; 19 (3): 329–336. [PubMed] [Google Scholar] 116. Цао Г., Син Дж., Сяо С. и др. Критическая роль кальпаина I в митохондриальном высвобождении фактора, индуцирующего апоптоз, при ишемическом повреждении нейронов. Дж. Нейроски. 2007 г., 29 августа; 27 (35): 9278–9293. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]117. Гилл Р., Сориано М., Бломгрен К. и др. Роль активации каспазы-3 в нейродегенерации, вызванной ишемией головного мозга, в головном мозге взрослых и новорожденных. J Cereb Blood Flow Metab. 2002 г., апрель; 22 (4): 420–430. [PubMed] [Google Scholar] 118.Wang X, Karlsson JO, Zhu C, Bahr BA, Hagberg H, Blomgren K. Активация каспазы-3 после гипоксии-ишемии головного мозга у новорожденных крыс. Биол Неонат. 2001;79(34):172–179. [PubMed] [Google Scholar] 119. Росситер Дж. П., Андерсон Л. Л., Ян Ф., Коул Г. М. Активация каспазы-3 и каспазоподобная протеолитическая активность при перинатальном гипоксически-ишемическом поражении головного мозга человека. Акта Нейропатол. 2002 г., январь; 103 (1): 66–73. [PubMed] [Google Scholar] 120. Коллетт Ю., Жиль А., Понтаротти П., Олив Д. Перспектива коэволюции семей TNFSF и TNFRSF в иммунной системе.Тренды Иммунол. 2003 г., июль; 24 (7): 387–394. [PubMed] [Google Scholar] 121. Штрассер А., Йост П.Дж., Нагата С. Многие роли передачи сигналов рецептора ФАС в иммунной системе. Иммунитет. 2009 г., 20 февраля; 30 (2): 180–192. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]122. Le DA, Wu Y, Huang Z и др. Активация каспазы и нейропротекция у мышей с дефицитом каспазы-3 после церебральной ишемии in vivo и лишения кислорода и глюкозы in vitro. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 12 ноября; 99 (23): 15188–15193. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]123.Розенбаум Д.М., Гупта Г., Д’Амор Дж. и др. Fas (CD95/APO-1) играет роль в патофизиологии фокальной церебральной ишемии. J Neurosci Res. 2000 г., 15 сентября; 61 (6): 686–692. [PubMed] [Google Scholar] 124. Нортингтон Ф.Дж., Ферриеро Д.М., Флок Д.Л., Мартин Л.Дж. Замедленная нейродегенерация в таламусе новорожденных крыс после гипоксии-ишемии является апоптозом. Дж. Нейроски. 2001 г., 15 марта; 21 (6): 1931–1938. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]125. Фэн Ю, Фраткин Д.Д., Леблан М.Х. Ингибирование каспазы-8 после травмы уменьшает гипоксически-ишемическое повреждение головного мозга у новорожденных крыс.Евр Дж Фармакол. 2003 г., 28 ноября; 481 (23): 169–173. [PubMed] [Google Scholar] 126. Фэн Ю, Фраткин Д.Д., Леблан М.Х. Ингибирование каспазы-9 после повреждения уменьшает гипоксически-ишемическое повреждение нейронов в коре головного мозга у новорожденных крыс. Нейроски Летт. 2003 г., 3 июля; 344 (3): 201–204. [PubMed] [Google Scholar] 127. Андраби С.А., Доусон ТМ, Доусон ВЛ. Митохондриальные и ядерные перекрестные помехи при гибели клеток: партанатос. Энн Н.Ю. Академия наук. 2008 г., декабрь; 1147: 233–241. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]128. Мандир А.С., Пойтрас М.Ф., Берлинер А.Р. и соавт.Эксайтотоксичность NMDA, но не не-NMDA, опосредуется поли(АДФ-рибозо)полимеразой. Дж. Нейроски. 1 ноября 2000 г .; 20 (21): 8005–8011. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]129. Ducrocq S, Benjelloun N, Plotkine M, Ben-Ari Y, Charriot-Marlangue C. Ингибирование поли(АДФ-рибозо)синтазы уменьшает ишемическое повреждение и воспаление в мозге новорожденных крыс. Дж. Нейрохим. 2000 г., июнь; 74 (6): 2504–2511. [PubMed] [Google Scholar] 130. Коул К.К., Перес-Поло мл. Ингибирование поли(АДФ-рибозо)полимеразы предотвращает как апоптозоподобную отсроченную гибель нейронов, так и некроз после повреждения H(2)O(2).Дж. Нейрохим. 2002 г., июль; 82 (1): 19–29. [PubMed] [Google Scholar] 131. Ландшамер С., Хен М., Барт Н. и др. Bid-индуцированное высвобождение AIF из митохондрий вызывает немедленную гибель нейронов. Смерть клеток 15 (10) октября 2008 г.: 1553–1563. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]132. Zhu C, Wang X, Huang Z и др. Фактор, индуцирующий апоптоз, является основным фактором потери нейронов, вызванной неонатальной церебральной гипоксией-ишемией. Смерть клеток 2007 г., 14 апреля (4): 775–784. [PubMed] [Google Scholar] 133.Бод О., Ли Дж., Чжан Ю., Неве Р.Л., Вольпе Дж.Дж., Розенберг П.А. Индуцированная оксидом азота гибель клеток в развивающихся олигодендроцитах связана с митохондриальной дисфункцией и транслокацией фактора, индуцирующего апоптоз. Евр Джей Нейроски. 2004 окт; 20 (7): 1713–1726. [PubMed] [Google Scholar] 134. Zhu C, Qiu L, Wang X и др. Участие фактора, индуцирующего апоптоз, в гибели нейронов после гипоксии-ишемии в мозге новорожденных крыс. Дж. Нейрохим. 2003 г., июль; 86 (2): 306–317. [PubMed] [Google Scholar] 135. Кайафа П., Гуастафьерро Т., Зампиери М.Эпигенетика: поли(АДФ-рибозил)ирование PARP-1 регулирует паттерны метилирования генома. FASEB J. 2009 Mar; 23 (3): 672–678. [PubMed] [Google Scholar] 136. Clark RS, Vagni VA, Nathaniel PD, Jenkins LW, Dixon CE, Szabo C. Местное введение ингибитора поли(АДФ-рибозы) полимеразы INO-1001 предотвращает истощение NAD+ и улучшает работу водного лабиринта после черепно-мозговой травмы у мышей. J Нейротравма. 24 августа 2007 г. (8): 1399–1405. [PubMed] [Google Scholar] 137. Хагберг Х., Уилсон М.А., Мацусита Х. и др.Нарушение гена PARP-1 у мышей предпочтительнее защищает самцов от перинатального повреждения головного мозга. Дж. Нейрохим. 2004 г., сен; 90 (5): 1068–1075. [PubMed] [Google Scholar] 139. Маккалоу Л.Д., Зенг З., Blizzard К.К., Дебчоудхури И., Херн П.Д. Ишемический оксид азота и поли(АДФ-рибоза)полимераза-1 при церебральной ишемии: мужская токсичность, женская защита. J Cereb Blood Flow Metab. 2005 г., апрель; 25 (4): 502–512. [PubMed] [Google Scholar] 140. Ли Х., Пин С., Цзэн З., Ван М.М., Андреассон К.А., Маккалоу Л.Д. Половые различия в гибели клеток.Энн Нейрол. 2005 г., август; 58 (2): 317–321. [PubMed] [Google Scholar] 142. Чжу С., Сюй Ф., Ван С. и др. Различные механизмы апоптоза активируются в мужском и женском мозге после неонатальной гипоксии-ишемии. Дж. Нейрохим. 2006 г., февраль; 96 (4): 1016–1027. [PubMed] [Google Scholar] 143. Нийбур К.Х., Грюнендал Ф., Кавеларс А., Хагберг Х.Х., ван Бел Ф., Хейнен С.Дж. Гендерная нейропротекция 2-иминобиотином после гипоксии-ишемии у новорожденных крыс через независимый от оксида азота путь. J Cereb Blood Flow Metab.2007 г., февраль; 27 (2): 282–292. [PubMed] [Google Scholar] 144. Коми А.М., Хайет Б.Х., Мехта П., Хана Чонг Т., Джонстон М.В., Уилсон М.А. Декстрометорфан защищает самцов, но не самок мышей от ишемии головного мозга. Нейроотчет. 2006 г., 21 августа; 17 (12): 1319–1322. [PubMed] [Google Scholar] 145. Джарвис С., Глинианаия С.В., Арно С. и др. Пол случая и степень тяжести церебрального паралича зависит от внутриутробного развития. Арч Дис Чайлд. 2005 г., май; 90 (5): 474–479. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]146. Джонстон М.В., Хагберг Х. Пол и патогенез церебрального паралича.Dev Med Child Neurol. 2007 г., январь; 49 (1): 74–78. [PubMed] [Google Scholar] 147. Вуд Н.С., Костело К., Гибсон А.Т., Хеннесси Э.М., Марлоу Н., Уилкинсон А.Р. Исследование EPICure: ассоциации и предшественники неврологической инвалидности и нарушения развития в возрасте 30 месяцев после чрезвычайно преждевременных родов. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2005 г., март; 90 (2): F134–140. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]148. Томпсон Д.К., Варфилд С.К., Карлин Дж.Б. и др. Перинатальные факторы риска, изменяющие региональную структуру головного мозга у недоношенных детей.Мозг. 2007 г., март; 130 (часть 3): 667–677. [PubMed] [Google Scholar] 149. Мент Л.Р., Вор Б.Р., Макуч Р.В. и др. Профилактика внутрижелудочковых кровоизлияний индометацином у недоношенных новорожденных мужского пола. J Педиатр. 2004 г., декабрь; 145 (6): 832–834. [PubMed] [Google Scholar] 150. Зиино А. Умеренная гипотермия при неонатальной энцефалопатии. Педиатр Нейрол. 2006 г., февраль; 34 (2): 169. [PubMed] [Google Scholar] 151. Уилкинсон Д.Дж., Касалаз Д., Уоткинс А., Андерсен К.С., Дюк Т. Гипотермия: нейропротекторная терапия неонатальной гипоксически-ишемической энцефалопатии.Педиатрия. 2007 г., февраль; 119 (2): 422–423. [PubMed] [Google Scholar] 152. Wyatt JS, Gluckman PD, Liu PY, et al. Детерминанты исходов после охлаждения головы при неонатальной энцефалопатии. Педиатрия. 2007 г., май; 119 (5): 912–921. [PubMed] [Google Scholar] 153. Шанкаран С., Лаптук А.Р. Гипотермия как метод лечения асфиксии при рождении. Клин Обстет Гинекол. 2007 г., сен; 50 (3): 624–635. [PubMed] [Google Scholar] 154. Xie YC, Li CY, Li T, Nie DY, Ye F. Влияние легкой гипотермии на ангиогенез у крыс с очаговой церебральной ишемией.Нейроски Летт. 2007 г., 11 июля; 422 (2): 87–90. [PubMed] [Google Scholar] 155. Thoresen M, Satas S, Puka-Sundvall M, et al. Постгипоксическая гипотермия снижает выброс NO и эксайтотоксинов в коре головного мозга. Нейроотчет. 1997 г., 20 октября; 8 (15): 3359–3362. [PubMed] [Google Scholar] 156. Трешер В.Х., Ишива С., Джонстон М.В. Кратковременная постгипоксически-ишемическая гипотермия заметно отсрочивает неонатальное повреждение головного мозга. Мозг Дев. 1997 г., июль; 19 (5): 326–338. [PubMed] [Google Scholar] 157. Редмонд Дж.М., Зер К.Дж., Блю М.Е. и др. Антагонизм к глутаматным рецепторам AMPA уменьшает неврологические повреждения после гипотермической остановки кровообращения.Энн Торак Серг. 1995 г., март; 59 (3): 579–584. [PubMed] [Google Scholar] 158. Ниси Х., Накацука Т., Такеда Д. и др. Гипотермия подавляет возбуждающую синаптическую передачу и гибель нейронов, вызванную экспериментальной ишемией в нейронах вентральных рогов спинного мозга. Позвоночник. 2007 г., 1 декабря; 32 (25): E741–747. [PubMed] [Google Scholar] 159. Грессенс П., Дингли Дж., Плезант Ф. и др. Анализ нейрональных, глиальных, эндотелиальных, аксональных и апоптотических маркеров после умеренной терапевтической гипотермии и анестезии в развивающемся мозге поросят.Мозговой патол. 2008 янв; 18 (1): 10–20. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 160. Gluckman PD, Wyatt JS, Azzopardi D, et al. Селективное охлаждение головы с легкой системной гипотермией после неонатальной энцефалопатии: многоцентровое рандомизированное исследование. Ланцет. 2005 г., 19–25 февраля; 365 (9460): 663–670. [PubMed] [Google Scholar] 161. Хиггинс Р.Д., Раджу Т.Н., Перлман Дж. и соавт. Гипотермия и перинатальная асфиксия: резюме семинара Национального института детского здоровья и развития человека. J Педиатр. 2006 г., февраль; 148 (2): 170–175.[PubMed] [Google Scholar] 162. Eicher DJ, Wagner CL, Katikaneni LP и др. Умеренная гипотермия при неонатальной энцефалопатии: показатели безопасности. Педиатр Нейрол. 2005 г., январь; 32 (1): 18–24. [PubMed] [Google Scholar] 163. О’Брайен Ф.Е., Ивата О., Торнтон Дж.С. и др. Отсроченное охлаждение всего тела до 33 или 35°С и развитие нарушений энергогенерации вследствие транзиторной церебральной гипоксии-ишемии у новорожденного поросенка. Педиатрия. 2006 г., май; 117 (5): 1549–1559. [PubMed] [Google Scholar] 164. Компаньони Г., Боттура К., Кавалларо Г., Кристофори Г., Листа Г., Моска Ф.Безопасность глубокой гипотермии при лечении асфиксии новорожденных. Неонатология. 2008;93(4):230–235. [PubMed] [Google Scholar] 165. Эндрюс П. Влияние гипотермии на оксигенацию тканей головного мозга у пациентов с тяжелой травмой головы. Бр Джей Анаст. 2003 г., февраль; 90 (2): 251. автор ответ 251-252. [PubMed] [Google Scholar] 166. Крафт П., Фрич Т., Ленц С., Пьепграс А., Кущинский В., Вашке К.Ф. Легкая и умеренная гипотермия (альфа-стат) не нарушает связь между локальным мозговым кровотоком и метаболизмом у крыс.Инсульт. 2000 июнь; 31 (6): 1393–1400. обсуждение 1401. [PubMed] [Google Scholar] 167. Фрич Т., Крафт П., Пьепграс А., Ленц С., Кущинский В., Вашке К.Ф. Взаимосвязь местного мозгового кровотока и метаболизма при легкой и умеренной гипотермии у крыс. Анестезиология. 2000 март; 92 (3): 754–763. [PubMed] [Google Scholar] 168. Zhang H, Zhou M, Zhang J, Mei Y, Sun S, Tong E. Время начала постишемической гипотермии на терапевтическом эффекте при ишемическом повреждении головного мозга. Нейрол Рез. 2009 г., май; 31 (4): 336–339.[PubMed] [Google Scholar] 169. Фукуи О., Кинугаса Ю., Фукуда А. и др. Постишемическая гипотермия снижала экспрессию IL-18 и подавляла активацию микроглии в незрелом мозге. Мозг Res. 2006 г., 22 ноября; 1121 (1): 35–45. [PubMed] [Google Scholar]

Церебральный паралич – причины – NHS

Церебральный паралич вызывается нарушением работы головного мозга до, во время или вскоре после рождения.

Мозг может быть поврежден или не развиваться нормально, хотя точная причина не всегда ясна.

Проблемы до рождения

Детский церебральный паралич обычно вызывается проблемой, которая влияет на развитие мозга ребенка, пока он растет в утробе матери.

К ним относятся:

  • повреждение части мозга, называемой белым веществом, возможно, в результате снижения поступления крови или кислорода – это известно как перивентрикулярная лейкомаляция (ПВЛ)
  • инфекция, перенесенная матерью – например, цитомегаловирус, краснуха, ветряная оспа или токсоплазмоз
  • инсульт – при кровоизлиянии в мозг ребенка или прекращении кровоснабжения его мозга
  • травма головы неродившегося ребенка

проблемы во время или после рождения

церебральные также иногда может быть вызвано повреждением головного мозга ребенка во время или вскоре после рождения.

Например, это может быть связано с:

  • мозг временно не получает достаточного количества кислорода (удушье) во время тяжелых родов
  • инфекция головного мозга, такая как менингит
  • серьезная травма головы утопление, в результате чего мозг не получает достаточного количества кислорода
  • очень низкий уровень сахара в крови
  • инсульт

повышенный риск

Некоторые факторы могут увеличить риск рождения ребенка с церебральным параличом, в том числе:

  • преждевременное рождение (до 37 недели беременности) – дети, рожденные в 32 недели или ранее, относятся к группе особенно высокого риска
  • с низкой массой тела при рождении
  • многоплодные роды, например двойня или тройня
  • мать курит, пьет злоупотребление алкоголем или употребление наркотиков, таких как кокаин, во время беременности детский церебральный паралич в течение первых 2 лет жизни, если у них повышен риск развития этого заболевания.

    Последняя проверка страницы: 13 февраля 2020 г.
    Дата следующей проверки: 13 февраля 2023 г.

    Каковы стадии ГИЭ?

    В этом посте вы узнаете о трех стадиях гипоксически-ишемической энцефалопатии, также известной как ГИЭ. Если вы пытаетесь понять ГИЭ и то, что диагноз ГИЭ стадии I, стадии II или стадии III означает для близкого человека, вы попали в нужное место.

    Эта информация была получена из надежных правительственных, медицинских и некоммерческих источников.

    Читайте дальше, чтобы узнать больше о трех стадиях HIE.

    Сарнат Клинические стадии HIE

    В 1976 г. Sarnat и Sarnat работали над созданием системы клинического ранжирования для улучшения диагностики гипоксически-ишемической энцефалопатии. ГИЭ является серьезной формой асфиксии при рождении (или кислородного голодания), которая может привести к повреждению головного мозга, инвалидности и смерти. Дети с ГИЭ подвержены более высокому риску других необратимых состояний, включая церебральный паралич.

    Эти врачи предложили трехступенчатую систему классификации ГИЭ.

    Стадия I: описывает состояния легкой ГИЭ.

    Стадия II: описывает состояния от умеренной до тяжелой ГИЭ.

    Стадия III: описывает состояния тяжелой ГИЭ.

    Этап I

    На стадии I или легких случаях ГИЭ симптомы младенца сразу после рождения включают:

    • Гиперактивность у младенцев
    • Незначительное снижение мышечного тонуса (гибкие мышцы)
    • Оживление глубоких сухожильных рефлексов (e.грамм. рефлекторная реакция, которую тестируют врачи)
    • Суетливость
    • Проблемы с кормлением
    • Проблемы со сном
    • Частый плач

    Часто эти симптомы исчезают менее чем через 24 часа после рождения ребенка. Тем не менее, все симптомы ГИЭ следует тщательно контролировать и лечить соответствующим образом.

    Стадия II

    На стадии II или умеренной или тяжелой ГИЭ у младенца могут проявляться симптомы:

    • Необычная вялость
    • Значительная гипотония
    • Нижние глубокие сухожильные рефлексы (меньшая реакция на рефлекторный раздражитель)
    • Трудно хватать руками
    • Рефлекс Моро (ощущение внезапного падения, некоторые люди испытывают это прямо во время засыпания — ребенок реагирует на это ощущение, выбрасывая руки вперед, и может даже ахнуть)
    • незаинтересованность в сосании
    • Затрудненное дыхание или апноэ (кратковременная остановка дыхания)
    • Приступы

    При ГИЭ средней и тяжелой степени очень важно обеспечить правильное наблюдение и лечение ребенка.Эффективная медицинская помощь может значительно снизить прогноз для ребенка. Первые несколько недель являются наиболее важным периодом для наблюдения и лечения ребенка с ГИЭ II стадии.

    Многие причины ГИЭ можно полностью предотвратить при тщательном наблюдении и быстром лечении. Печальная реальность заключается в том, что врачебные ошибки и халатность врачей являются распространенными причинами ГИЭ.

    Адвокат по родовым травмам Лаура Браун

    Стадия III

    На стадии III или тяжелых случаях ГИЭ симптомы могут включать:

    • Потеря сознания, коматозный ступор
    • Нет реакции на физический раздражитель
    • Крайне затрудненное дыхание
    • Генерализованная гипотония (вялые мышцы всего тела)
    • Угнетение глубоких сухожильных рефлексов
    • Отсутствие неонатальных рефлексов (сосание, глотание, хватание, Моро)
    • Проблемы со зрением
    • Расширенные, фиксированные или не реагирующие зрачки
    • Отсроченные припадки (усиление через 24–48 часов, резистентность к лечению)
    • Нерегулярное сердцебиение
    • Плохое кровяное давление

    Опять же, надлежащее наблюдение и лечение тяжелых случаев ГИЭ I стадии имеют основополагающее значение для улучшения состояния ребенка.Тяжелые случаи ГИЭ могут привести к необратимым травмам или даже смерти. Медицинские работники обязаны внимательно следить за развитием симптомов у ребенка и реагировать на симптомы ГИЭ с помощью эффективного плана лечения.

    Если медицинский работник наблюдает симптомы ГИЭ, он может назначить обследование, в том числе с использованием аппарата магнитно-резонансной томографии (или МРТ) для обследования ребенка на наличие поврежденных клеток головного мозга.

    Вмешательство в течение первых нескольких часов, дней и недель после рождения имеет решающее значение.Получение надлежащей медицинской помощи в отделении интенсивной терапии новорожденных (или ОИТН) может значительно улучшить состояние ребенка, уменьшить дальнейшие осложнения и свести к минимуму сопутствующие травмы.

    Узнайте больше о гипоксически-ишемической энцефалопатии

    10,3 $

    млн

    Иск HIE о злоупотреблении служебным положением

    ГИЭ и ДЦП у ребенка были вызваны гипоксией и ишемией, когда пуповина обвивала шею ребенка, препятствуя получению ребенком достаточного количества кислорода.Медицинские работники не определили настораживающие признаки и не назначили своевременное кесарево сечение. Задержка привела к серьезным и необратимым травмам.

    Источники

    Сарнат HB, Сарнат MS. Неонатальная энцефалопатия после дистресса плода. Клиническое и электроэнцефалографическое исследование. Арх Нейрол. 1976 33 октября (10): 696-705.

    Гипоксически-ишемическая энцефалопатия Клиническая картина: анамнез, физикальное обследование . (2019). Emedicine.medscape.com .Получено 5 ноября 2019 г. с https://emedicine.medscape.com/article/973501-clinical#b2

    .

    Обратитесь к адвокату по вопросам детского церебрального паралича и родовых травм

    Помощь ребенку с родовой травмой может иметь большое значение. Поскольку раннее вмешательство часто является ключом к улучшению благополучия ребенка, важно действовать быстро.

    Если у вас есть вопросы о том, была ли родовая травма вашего ребенка вызвана предотвратимой медицинской ошибкой, наши адвокаты Brown Trial Firm могут помочь.

    Ваш новорожденный страдал от повреждения головного мозга


    из-за недостатка кислорода при рождении?

    Поговорите с адвокатом по родовым травмам, которая всю свою карьеру посвятила таким делам.

    Запишитесь на бесплатную консультацию

    Неонатальная гипоксически-ишемическая энцефалопатия | Справочная статья радиологии

    Неонатальная гипоксически-ишемическая энцефалопатия (ГИЭ) является результатом глобального гипоксически-ишемического повреждения головного мозга у доношенного новорожденного, обычно после асфиксии.

    Важно помнить, что неонатальная энцефалопатия может быть следствием различных состояний, наиболее важным из которых является гипоксически-ишемическое поражение головного мозга 1 . Следовательно, оба термина часто используются как синонимы.

    Гипоксически-ишемическая энцефалопатия — одна из наиболее частых причин детского церебрального паралича и других тяжелых неврологических нарушений у детей, встречающаяся у 2–9 из каждых 1000 живорожденных.

    Новорожденный с энцефалопатией может иметь низкую оценку по шкале Апгар при родах и документально подтвержденный метаболический ацидоз в пуповинной крови.В течение первых 24 часов жизни у младенца могут развиться симптомы апноэ и судороги с аномальными результатами электроэнцефалографии (ЭЭГ).

    Отсутствие достаточного кровотока в сочетании со снижением содержания кислорода в крови (перинатальная асфиксия) приводит к потере нормальной церебральной ауторегуляции и диффузному поражению головного мозга. Точный характер травмы зависит от тяжести гипотонии и степени созревания головного мозга. В целом, миелинизированные области более метаболически активны и экспрессируют больше глутаматных рецепторов (рецепторов NMDA), что делает их более уязвимыми для ГИЭ из-за эксайтотоксичности.

    У доношенных детей кровоток вентрикулофугальный и изменения в основном, как и у детей старшего возраста, в водораздельных пограничных зонах; а именно, парасагиттальное серое вещество и подкорковое белое вещество. Глубокая ГИЭ у доношенных детей приводит к поражению таламических и базальных ганглиев, а также сенсомоторной коры (перироландальная область).

    Ультразвук

    Ультразвуковое исследование чувствительно для обнаружения кровоизлияния, перивентрикулярной лейкомаляции и гидроцефалии. Резистивный индекс (RI) средних мозговых артерий, если он коррелирует с гестационным возрастом, может дать дополнительную информацию.Тяжелая ГИЭ приводит к потере ауторегуляции и увеличению RI.

    КТ

    КТ является наименее чувствительным методом для оценки ГИЭ из-за плохого паренхиматозного контрастного разрешения в неонатальном мозге из-за высокого содержания воды в паренхиме и высокого содержания белка в спинномозговой жидкости.

    МРТ

    МРТ является наиболее чувствительным и специфичным методом визуализации для обследования новорожденных с подозрением на гипоксически-ишемическое поражение головного мозга. Обычные последовательности могут помочь исключить другие причины энцефалопатии, такие как кровоизлияние, инфаркт головного мозга, новообразования или врожденные пороки развития.

    Встречается ряд паттернов повреждения (см. паттерны неонатального гипоксически-ишемического поражения головного мозга) в зависимости от стадии созревания головного мозга и тяжести асфиксии со следующими ожидаемыми изменениями интенсивности сигнала:

    • T1
      • серое вещество: гиперинтенсивное
      • белое вещество: гипоинтенсивное
    • T2
      • серое вещество: варьирует в зависимости от времени визуализации и наличия кровоизлияния
      • белое вещество: гиперинтенсивное
    • ДВИ/АЦП
    Лечение и прогноз

    Об усилении тяжести энцефалопатии свидетельствует наличие аномалий коры и базальных ганглиев на обычных МР-изображениях, на диффузионно-взвешенных МР-изображениях и при МР-спектроскопии.Серьезные нарушения ЭЭГ также предвещают неблагоприятный исход.

    Хотя доношенные дети с легкой энцефалопатией обычно полностью выздоравливают, 20% больных детей умирают в неонатальном периоде, а еще у 25% развиваются значительные неврологические последствия. Для недоношенных детей по сравнению с доношенными общий прогноз хуже.

    В исследованиях оценивается короткое терапевтическое окно продолжительностью 2-6 часов, в течение которого вмешательства могут быть эффективными для снижения тяжести окончательного повреждения головного мозга; таким образом, раннее выявление новорожденного, перенесшего гипоксически-ишемический инсульт, является первостепенной задачей для оптимального ведения и лечения.

    Церебральная ишемия инициирует немедленный врожденный иммунный ответ у новорожденных во время операции на сердце | Journal of Neuroinflammation

  • Denker SP, Ji S, Dingman A, Lee SY, Derugin N, Wendland MF, Vexler ZS: Макрофаги состоят из резидентной микроглии головного мозга, не инфильтрирующей периферические моноциты остро после неонатального инсульта. J Neurochem 2007, 100: 893–904.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Garcia JH, Liu KF, Yoshida Y, Chen S, Lian J: Микрососуды головного мозга: факторы, изменяющие их проходимость после окклюзии средней мозговой артерии (крыса Wistar). Am J Pathol 1994, 145: 728–740.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Offner H, Subramanian S, Parker SM, Afentoulis ME, Vandenbark AA, Hurn PD: Экспериментальный инсульт вызывает массивную быструю активацию периферической иммунной системы. J Cereb Blood Flow Metab 2006, 26: 654–665.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Perego C, Fumagalli S, De Simoni MG: Временная картина экспрессии и колокализация маркеров фенотипа микроглии/макрофагов после ишемического повреждения головного мозга у мышей. J Нейровоспаление 2011, 8: 174.

    CAS Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Wang LW, Chang YC, Lin CY, Hong JS, Huang CC: Низкие дозы липополисахарида селективно сенсибилизируют вызванное гипоксической ишемией повреждение белого вещества в незрелом мозге. Pediatr Res 2010, 68: 41–47.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Iadecola C, Anrather J: Иммунология инсульта: от механизмов до трансляции. Nat Med 2011, 17: 796–808.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Монтекукко Ф., Ленглет С., Гайет-Агерон А., Бертолотто М., Пелли Г., Паломбо Д., Пане Б., Спинелла Г., Стеффенс С., Раффагелло Л., Пистойя В., Оттонелло Л., Пенде А., Даллегри Ф., Мах Ф. : Системные и внутрибляшечные медиаторы воспаления повышены у пациентов с симптомами ишемического инсульта. Ход 2010, 41: 1394–1404.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Urra X, Villamor N, Amaro S, Gomez-Choco M, Obach V, Oleaga L, Planas AM, Chamorro A: Подтипы моноцитов предсказывают клиническое течение и прогноз при инсульте у человека. J Cereb Blood Flow Metab 2009, 29: 994–1002.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Smith C, Emsley H, Gavin C, Georgiou R, Vail A, Barberan E, del Zoppo G, Hallenbeck J, Rothwell N, Hopkins S, Tyrrell P: Пик интерлейкина-6 в плазме и другие периферические маркеры воспаления в первую неделю ишемического инсульта коррелируют с объемом инфаркта головного мозга, тяжестью инсульта и отдаленным исходом. БМС Нейрол 2004, 4: 2.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Bartha AI, Foster-Barber A, Miller SP, Vigneron DB, Glidden DV, Barkovich AJ, Ferriero DM: Неонатальная энцефалопатия: связь цитокинов с МР-спектроскопией и исход. Pediatr Res 2004, 56: 960–966.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Nelson KB, Dambrosia JM, Grether JK, Phillips TM: Неонатальные цитокины и факторы свертывания крови у детей с церебральным параличом. Энн Нейрол 1998, 44: 665–675.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Xanthou M, Fotopoulos S, Mouchtouri A, Lipsou N, Zika I, Sarafidou J: Медиаторы воспаления при перинатальной асфиксии и инфекциях. Acta Paediatr Suppl 2002, 91: 92–97.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Hasegawa K, Ichiyama T, Isumi H, Nakata M, Sase M, Furukawa S: Активация NF-kappaB в мононуклеарных клетках периферической крови при неонатальной асфиксии. Clin Exp Immunol 2003, 132: 261–264.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Bednarek N, Svedin P, Garnotel R, Favrais G, Loron G, Schwendiman L, Hagberg H, Morville P, Mallard C, Gressens P: Увеличение MMP-9 и TIMP-1 в неонатальном мозге и плазме мышей и в неонатальной плазме человека после гипоксии-ишемии: потенциальный маркер неонатальной энцефалопатии. Педиатр Рез 2012, 71: 63–70.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Mirabelli-Badenier M, Braunersreuther V, Lenglet S, Galan K, Veneselli E, Viviani GL, Mach F, Montecucco F: Патофизиологическая роль воспалительных молекул при ишемическом повреждении головного мозга у детей. Eur J Clin Invest 2012, 42: 784–794.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Fassbender K, Mossner R, Motsch L, Kischka U, Grau A, Hennerici M: Циркулирующие молекулы адгезии типа селектина и иммуноглобулина при остром ишемическом инсульте. Инсульт 1995, 26: 1361–1364.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Fassbender K, Mossner R, Motsch L, Kischka U, Grau A, Hennerici M: Циркулирующие молекулы адгезии типа селектина и иммуноглобулина при остром ишемическом инсульте. Инсульт 1995, 26: 1361–1364.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Worthmann H, Tryc AB, Goldbecker A, Ma YT, Tountopoulou A, Hahn A, Dengler R, Lichtinghagen R, Weissenborn K: Временной профиль воспалительных маркеров и медиаторов в крови после острого ишемического инсульта различается в зависимости от инсульта исход. Cerebrovasc Dis 2010, 30: 85–92.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Gregersen R, Lambertsen K, Finsen B: Микроглия и макрофаги являются основным источником фактора некроза опухоли при постоянной окклюзии средней мозговой артерии у мышей. J Cereb Blood Flow Metab 2000, 20: 53–65.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Kostulas N, Pelidou SH, Kivisakk P, Kostulas V, Link H: Повышенная экспрессия мРНК IL-1beta, IL-8 и IL-17 в мононуклеарных клетках крови наблюдалась в проспективном исследовании ишемического инсульта. Ход 1999, 30: 2174–2179.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Algra SO, Schouten AN, van Oeveren W, van der Tweel I, Schoof PH, Jansen NJ, Haas F: Низкопоточная антеградная церебральная перфузия ослабляет раннее повреждение почек и кишечника во время реконструкции дуги аорты у новорожденных. J Thorac Cardiovasc Surg 2012, 144: 1323–1328.

    Артикул пабмед Google ученый

  • de Jager W, Prakken BJ, Bijlsma JW, Kuis W, Rijkers GT: Улучшение характеристик мультиплексного иммуноанализа в плазме и синовиальной жидкости человека после удаления мешающих гетерофильных антител. J Immunol Methods 2005, 300: 124–135.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Heimbeck I, Hofer TP, Eder C, Wright AK, Frankenberger M, Marei A, Boghdadi G, Scherberich J, Ziegler-Heitbrock L: Стандартизированный одноплатформенный анализ для субпопуляций моноцитов человека: более низкие CD14+CD16++ моноциты в женщины. Цитометрия А 2010, 77: 823–830.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Циглер-Хейтброк Л., Анкута П., Кроу С., Далод М., Грау В., Харт Д.Н., Линен П.Дж., Лю Ю.Дж., Макферсон Г., Рэндольф Г.Дж., Шерберих Дж., Шмитц Дж., Шортман К., Соццани С., Стробл Х. , Зембала М., Остин Дж. М., Лутц М. Б.: Номенклатура моноцитов и дендритных клеток в крови. Кровь 2010, 116: e74–80.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Hughes SF, Hendricks BD, Edwards DR, Middleton JF: Ортопедическая хирургия верхних конечностей с наложением жгута приводит к усилению воспаления и изменениям лейкоцитарных, коагуляционных и эндотелиальных маркеров. PLoS One 2010, 5: e11846.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Hughes SF, Cotter MJ, Evans SA, Jones KP, Adams RA: Роль лейкоцитов в повреждении эндотелия сосудов при ишемически-реперфузионном повреждении. Br J Biomed Sci 2006, 63: 166–170.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Zahler S, Massoudy P, Hartl H, Hahnel C, Meisner H, Becker BF: Острые сердечные воспалительные реакции на постишемическую реперфузию во время искусственного кровообращения. Cardiovasc Res 1999, 41: 722–730.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Mena H, Cadavid D, Rushing EJ: Инфаркт головного мозга человека: предложенная гистопатологическая классификация, основанная на 137 случаях. Acta Neuropathol 2004, 108: 524–530.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Hess DC, Abe T, Hill WD, Studdard AM, Carothers J, Masuya M, Fleming PA, Drake CJ, Ogawa M: Гемопоэтическое происхождение микроглиальных и периваскулярных клеток головного мозга. Exp Neurol 2004, 186: 134–144.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Okamura T, Ishibashi N, Kumar TS, Zurakowski D, Iwata Y, Lidov HG, Jonas RA: Гипотермическая остановка кровообращения увеличивает проницаемость гематоэнцефалического барьера в водораздельных зонах. Ann Thorac Surg 2010, 90: 2001–2008.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • VanTeeffelen JW: Как предотвратить протекание сосудов во время реперфузии? Просто держите этот гликокаликсный герметик на месте! Crit Care 2008, 12: 167.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Rehm M, Bruegger D, Christ F, Conzen P, Thiel M, Jacob M, Chappell D, Stoeckelhuber M, Welsch U, Reichart B, Peter K, Becker BF: Отслоение эндотелиального гликокаликса у пациентов, перенесших тяжелые сосудистая хирургия при глобальной и регионарной ишемии. Тираж 2007 г., 116: 1896–1906 гг.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Димитров С., Ланге Т., Борн Дж.: Селективная мобилизация цитотоксических лейкоцитов адреналином. J Immunol 2010, 184: 503–511.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Randolph GJ, Beaulieu S, Lebecque S, Steinman RM, Muller WA: Дифференцировка моноцитов в дендритные клетки в модели трансэндотелиального переноса. Наука 1998, 282: 480–483.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Denes A, Ferenczi S, Kovacs KJ: Системные воспалительные процессы ставят под угрозу выживаемость после экспериментального инсульта из-за усиливающегося воспаления головного мозга, повреждения гематоэнцефалического барьера и отека головного мозга независимо от размера инфаркта. J Нейровоспаление 2011, 8: 164.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Appachi E, Mossad E, Mee RB, Bokesch P: Периоперационные сывороточные интерлейкины у новорожденных с синдромом гипоплазии левых отделов сердца и транспозицией магистральных артерий. J Cardiothorac Vasc Anesth 2007, 21: 184–190.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Hovels-Gurich HH, Schumacher K, Vazquez-Jimenez JF, Qing M, Huffmeier U, Buding B, Messmer BJ, von Bernuth G, Seghaye MC: Баланс цитокинов у младенцев, перенесших операцию на сердце. Ann Thorac Surg 2002, 73: 601–608.

    Артикул пабмед Google ученый

  • McLean C, Ferriero D: Механизмы гипоксически-ишемического повреждения у доношенных детей. Семин Перинатол 2004, 28: 425–432.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Fernandez-Lopez D, Faustino J, Daneman R, Zhou L, Lee SY, Derugin N, Wendland MF, Vexler ZS: Проницаемость гематоэнцефалического барьера увеличивается после острого инсульта у взрослых, но не у новорожденных крыс. J Neurosci 2012, 32: 9588–9600.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Bronicki RA, Backer CL, Baden HP, Mavroudis C, Crawford SE, Green TP: Дексаметазон уменьшает воспалительную реакцию на искусственное кровообращение у детей. Ann Thorac Surg 2000, 69: 1490–1495.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Гипотермия новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией


    Канадское педиатрическое общество дает разрешение на печать отдельных копий этого документа с нашего веб-сайта.Чтобы получить разрешение на перепечатку или воспроизведение нескольких копий, ознакомьтесь с нашей политикой в ​​отношении авторских прав.

    Основной автор(ы)

    Бриджит Лемир, Ванн Чау; Canadian Pediatric Society, Fetus and Newborn Committee

    Paediatr Child Health 2018, 23(4):285–291

    Abstract

    тяжелая гипоксически-ишемическая энцефалопатия. Поскольку в некоторые исследования были включены дети, рожденные на 35-й неделе гестации, гипотермию следует рассматривать, если они соответствуют другим критериям.Охлаждение младенцев <35 недель гестации не рекомендуется. Пассивное охлаждение следует начинать незамедлительно в общественных центрах после консультации с неонатологом центра третичной помощи, при этом тщательно контролируя температуру ребенка. Наилучшие данные свидетельствуют о том, что поддержание внутренней температуры тела между 33°C и 34°C в течение 72 часов с последующим периодом согревания от 6 до 12 часов является оптимальным. При наличии клинических или электрографических припадков следует использовать противоэпилептические препараты. Поддержание уровня электролитов и глюкозы в сыворотке крови в пределах нормы, а также недопущение гипо- или гиперкапнии и гипероксии являются важными дополнительными методами лечения.Магнитно-резонансная томография головного мозга (МРТ) рекомендуется вскоре после согревания, а в случаях, когда более ранние данные не соответствуют клинической картине, предлагается повторная МРТ через 10 дней жизни. Рекомендуется междисциплинарное наблюдение за развитием нервной системы.

    Ключевые слова: Гипоксически-ишемическая энцефалопатия; Терапевтическая гипотермия

    ПРЕДПОСЫЛКИ

    Неонатальная энцефалопатия представляет собой клинический синдром нарушения неврологической функции, который проявляется в раннем возрасте, с частотой приблизительно от 1/1000 до 6/1000 живорождений [1].Гипоксически-ишемическая энцефалопатия (ГИЭ) составляет значительную долю новорожденных с энцефалопатией. Несмотря на достижения в перинатальной помощи, острая перинатальная ГИЭ средней и тяжелой степени у поздних недоношенных и доношенных новорожденных остается важной причиной смертности, острого неврологического повреждения и последующей длительной неврологической инвалидности [1]. Нарушение мозгового кровотока на фоне гипоксии является основным механизмом повреждения головного мозга после интранатальной гипоксии-ишемии.

    На клеточном уровне гипоксия-ишемия приводит к двум фазам энергетического сбоя.Первичная фаза следует за снижением кровотока и снабжения кислородом с падением уровня аденозинтрифосфата (АТФ), отказом натриевой (Na+)/калиевой (K+) помпы, деполяризацией клеток, молочнокислым ацидозом, высвобождением возбуждающих аминокислот, проникновение кальция в клетку и, в тяжелых случаях, некроз клеток [2]. После реанимации и реперфузии существует латентный период от 1 до 6 часов, когда нарушение церебрального окислительного метаболизма может хотя бы частично восстановиться до необратимого нарушения функции митохондрий [2].Эта латентная фаза является терапевтическим окном для нейропротекторных вмешательств [2][3].

    Риск инвалидизации и нарушения когнитивного развития коррелирует с тяжестью ГИЭ [4][5]. Мягкое снижение температуры мозга с 2°C до 4°C, начатое в течение 6 часов после рождения, было первой терапией, демонстрирующей нейропротекцию у новорожденных животных [6]. Нейропротекторный механизм терапевтической гипотермии является многофакторным и связан с широкой ингибирующей активностью в отношении множества вредных клеточных процессов.

    ГИЭ часто бывает непредвиденным, и многие младенцы сначала лечатся в местных больницах. Поэтому важно, чтобы специалисты, занимающиеся уходом за такими младенцами, — семейные врачи, акушеры, акушерки, медсестры, участковые педиатры и неонатологи — понимали, когда охлаждение может быть полезным. В этом заявлении обобщаются текущие данные, касающиеся терапевтической гипотермии для нейропротекции новорожденных с ГИЭ, и даются рекомендации для клиницистов в отношении этой терапии.

    ЗАЯВЛЕНИЕ О РАЗРАБОТКЕ

    Поиск в MEDLINE, включая «незавершенные и другие неиндексированные цитаты» (с 1946 г. по 6 мая 2016 г.), Embase (с 1974 г. по 6 мая 2016 г.) и Кокрановском центральном регистре контролируемых испытаний. (CENTRAL, апрель 2016 г.) был выполнен сертифицированным библиотекарем с использованием интерфейса OVID [7]. Поисковые термины включали: «гипотермия, индуцированная», «гипотермия* или охлаждение», «гипоксия-ишемия головного мозга», «гипоксия*или ишемия*», «новорожденный» и «младенец* или новорожденный* или новорожденный* или новорожденный». *’.Были рассмотрены списки литературы. Всего было получено 1511 ссылок, из которых были проанализированы полные тексты статей и Кокрейновские обзоры.

    К выявленным публикациям применялась иерархия доказательств Центра доказательной медицины (www.cebm.net). Рекомендации основаны на формате, разработанном Shekelle et al. [8].

    СЛЕДУЕТ ЛИ РЕГУЛЯРНО ПРОВОДИТЬ ГИПОТЕРМИЯ НОВОРОЖДЕННЫМ С ГИЭ?

    Систематический обзор и метаанализ 11 испытаний (всего 1505 новорожденных), в том числе семи исследований с последующим наблюдением не менее 18 месяцев, пришли к выводу, что гипотермия эффективна для снижения смертности или задержки развития нервной системы от умеренной до тяжелой степени (ЗЗН). в возрасте от 18 до 24 месяцев (RR 0.75; 95% ДИ от 0,68 до 0,83), с числом необходимых для лечения (NNT) 7 (95% ДИ от 5 до 10) и увеличением выживаемости без NDD (ОР 1,63; 95% ДИ от 1,36 до 1,95) [9]–[19 ]. Дальнейший анализ, основанный на степени клинической энцефалопатии при рандомизации (пять испытаний), показал преимущества гипотермии для обоих детей с умеренной энцефалопатией (ОР 0,68; 95% ДИ от 0,56 до 0,84), ЧБНЛ 6 (95% ДИ от 4 до 13). и с тяжелой энцефалопатией (ОР 0,82; 95% ДИ от 0,72 до 0,93) и NNT 7 (95% ДИ от 4 до 17).

    Таким образом, терапевтическая гипотермия считается стандартом лечения новорожденных с ГИЭ средней и тяжелой степени, которые соответствуют критериям включения.Уровень доказательности: 1a

    КАКИХ ДЕТЕЙ СЛЕДУЕТ ЛЕЧИТЬ ГИПОТЕРМИЕЙ?

    Время получения травмы имеет решающее значение. Терапевтическая гипотермия эффективна при острых перинатальных инсультах (например, отслойке плаценты, выпадении пуповины), а не при антенатальных или хронических инсультах. Текущие данные показывают, что дети, которым помогает гипотермия, — это доношенные и поздние недоношенные дети ≥36 недель ГВ с ГИЭ в возрасте ≤6 часов, которые соответствуют либо критериям лечения A, либо критериям лечения B, а также критериям C [20]:

    А.pH пуповины ≤7,0 или дефицит оснований ≥–16, OR

    B. pH 7,01–7,15 или дефицит оснований от –10 до –15,9 при пуповинном газе или газах крови в течение 1 часа И

    1. Острое перинатальное событие в анамнезе (например, но не ограничиваясь выпадением пуповины, отслойкой плаценты или разрывом матки) И
    2. Оценка по шкале Апгар ≤5 через 10 минут или не менее 10 минут вентиляции с положительным давлением

    C. Признаки энцефалопатии от умеренной до тяжелой припадков ИЛИ по крайней мере один признак в трех или более из шести категорий, показанных в таблице 1.

    При наличии возможности оценка с помощью амплитудно-интегрированной электроэнцефалограммы (аЭЭГ) в течение не менее 20 минут для документирования аномальных кривых или судорог, особенно у младенцев с умеренной энцефалопатией, может быть полезной для определения приемлемости. Нормальная аЭЭГ не является предиктором нормального МРТ или благоприятного острого исхода [21]. Использование непрерывной ЭЭГ (если доступно) или аЭЭГ в течение первых 48 часов после рождения может быть полезным для выявления электрических припадков или легкой ГИЭ [22]. Недавние ретроспективные исследования показывают, что у младенцев с легкой ГИЭ могут быть последствия и, возможно, их следует рассматривать для терапевтической гипотермии [23]–[25].Однако на данный момент недостаточно данных, чтобы сделать эту рекомендацию.

    Все младенцы с депрессией при рождении должны быть обследованы, чтобы определить, соответствуют ли они критериям А или В. Младенцы, соответствующие критериям А или В, должны затем пройти тщательное неврологическое обследование, чтобы определить, соответствуют ли они критериям С. Младенцы, соответствующие критериям А и В. C или B и C следует предложить гипотермию. Некоторые случаи трудно классифицировать и требуют обсуждения с неонатологом третичного уровня.По мере подготовки к охлаждению, если неврологический статус младенца полностью нормализовался (в течение 30–45 минут после рождения), охлаждение можно отложить при постоянном тщательном наблюдении за признаками рецидива энцефалопатии. Уровень доказательности: 1a

    КАКИМ НОВОРОЖДЕННЫМ НЕ СЛЕДУЕТ ГИПОТЕРМИЯ?

    В большинстве рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) терапевтической гипотермии критерии исключения включали: умирающие младенцы или младенцы с серьезными врожденными или генетическими аномалиями, для которых не планируется дальнейшее агрессивное лечение; младенцы с выраженной задержкой внутриутробного развития; младенцы с клинически значимой коагулопатией; и младенцы с признаками тяжелой травмы головы или внутричерепного кровотечения.Изолированное внутрижелудочковое кровоизлияние не может быть абсолютным противопоказанием; однако это руководство основано на очень ограниченных данных [26]. Несмотря на нехватку данных, показывающих, что начало охлаждения после 6-часового возраста может быть полезным, терапевтическая гипотермия все еще может рассматриваться после обсуждения с родителями, всегда признавая неопределенность в отношении ее пользы и учитывая возможные побочные эффекты (например, геморрагический диатез, гипотензию). , легочная гипертензия и сердечные аритмии) [19][27].Показания и противопоказания следует как можно скорее обсудить с центром третичной медицинской помощи. Уровень доказательности: 1a

    КАКОВЫ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ГИПОТЕРМИИ?

    У младенцев, подвергшихся гипотермии, клинические испытания сообщали о синусовой брадикардии (частота сердечных сокращений от 80 до 100 ударов в минуту), гипотензии с возможной потребностью в инотропных препаратах, легкой тромбоцитопении и стойкой легочной гипертензии с нарушением оксигенации. Гипотермия также может увеличить время кровотечения.Младенцы с ГИЭ, независимо от того, получают они терапевтическую гипотермию или нет, более склонны к аритмиям, анемии, лейкопении, гипогликемии, гипокалиемии, задержке мочи и коагулопатии [11]. Клиницисты, ухаживающие за младенцами с ГИЭ, получающими терапевтическую гипотермию, должны предвидеть возможные осложнения и внимательно следить за ними. Показания к прекращению гипотермии и согреванию младенца включают: гипотензию, несмотря на инотропную поддержку; персистирующая легочная гипертензия с гипоксемией, несмотря на адекватное лечение; и клинически значимая коагулопатия, несмотря на лечение.Некроз подкожной жировой клетчатки с гиперкальциемией или без нее описан как потенциально редкое осложнение [28]. Охлаждение останавливают нечасто (<10% случаев) из-за осложнений. Уровень доказательности: 2a

    КАКОЙ МЕТОД СЛЕДУЕТ ИСПОЛЬЗОВАТЬ ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ ГИПОТЕРМИИ?

    В клинических испытаниях использовались два метода охлаждения — селективное охлаждение головы и охлаждение всего тела. В одном небольшом одноцентровом исследовании сравнивались оба метода охлаждения и не было обнаружено различий в исходах в возрасте 12 месяцев у включенных в исследование младенцев [29].В более крупных клинических испытаниях было обнаружено сходное влияние на смертность и инвалидность при сравнении любого метода с плацебо [30].

    Селективное охлаждение головы может быть достигнуто с помощью охлаждающих колпачков, надетых на голову младенца, с целью поддержания температуры родничка ниже 30°C. Ректальную температуру 34°C ± 0,5°C поддерживают с помощью сервоуправляемого лучистого обогревателя. Эта система является дорогостоящей и трудоемкой и может вызвать отек кожи головы или повреждение кожи. Также труднее поддерживать ректальную температуру и ограничен доступ к отведениям ЭЭГ.Охлаждение всего тела до ректальной температуры 33,5°C ± 0,5°C может быть достигнуто с помощью пассивного охлаждения, охлаждающих компрессов и/или имеющихся в продаже охлаждающих одеял. Охлаждающие одеяла с сервоуправлением обеспечивают более стабильную целевую температуру [31].

    Предпочтение отдается охлаждению всего тела, поскольку его проще установить и использовать, он дешевле, обеспечивает лучший доступ к ЭЭГ и более доступен. Уровень доказательности: 1b

    ГДЕ СЛЕДУЕТ ПРЕДОСТАВЛЯТЬ ГИПОТЕРМИЯ?

    Гипотермию следует проводить в центрах, располагающих как персоналом с опытом и компетенцией в тонкостях лечения, включая распознавание осложнений, так и ресурсами для лечения не только полиорганной недостаточности, иногда связанной с ГИЭ, но и других потенциально серьезных осложнений гипотермии .Центры, предоставляющие гипотермию, должны иметь доступ к УЗИ, компьютерной томографии и магнитно-резонансной томографии и возможность проводить электроэнцефалограммы (ЭЭГ). Этим требованиям отвечают отделения для новорожденных 3 и 4 уровня. Уровень доказанности: 5

    КОГДА СЛЕДУЕТ НАЧАТЬ ОХЛАЖДЕНИЕ?

    У новорожденных крысят 12-часовая задержка начала гипотермии увеличивала повреждение головного мозга после тяжелой гипоксии-ишемии, что имеет клиническое значение, если те же результаты применимы к новорожденным людям [32].В ожидании транспортировки в отделение третичной медицинской помощи следует настоятельно рассмотреть возможность начала пассивного охлаждения (например, снятие с младенца шапочки, одеяла и отключение обогревателя над головой) в местных больницах после консультации с лечащим неонатологом. Ректальную температуру или, если это невозможно, подмышечную температуру следует контролировать каждые 15 минут, чтобы убедиться, что температура младенца не опускается ниже 33°C.

    Чем раньше будет запущено пассивное охлаждение, тем раньше будет достигнута целевая температура [33].Использование пакетов со льдом или охлаждающих гелей необученным персоналом, что может привести к сильному переохлаждению, не рекомендуется. Уровень достоверности: 2b

    КАКОЙ ЦЕЛЕВОЙ ТЕМПЕРАТУРЫ ДОЛЖЕН БЫТЬ ДОСТИГНУТ?

    Оптимальная ректальная или пищеводная температура составляет 33,5°C ± 0,5°C для охлаждения всего тела и 34,5°C ± 0,5°C для избирательного охлаждения головы. Охлаждение до 32,0 °C в одном исследовании не дало лучших результатов [31]. Уровень доказательности: 1a

    КАК ДОЛГО СЛЕДУЕТ ПРОДОЛЖАТЬ ГИПОТЕРМИЯ?

    Исследования, проведенные на животных моделях, показывают, что гипотермия наиболее эффективна, когда она применяется в латентной фазе, до вторичного отказа окислительных механизмов, и продолжается на протяжении всей вторичной фазы [2].В большинстве клинических испытаний в группе лечения использовалось 72 часа охлаждения. Недавнее исследование не показало, что более длительное охлаждение (например, 120 часов) превосходит охлаждение в течение 72 часов [34]. Уровень доказанности: 1a

    КАК СЛЕДУЕТ СОГРЕВАТЬ НОВОРОЖДЕННОГО?

    Скорость согревания остается спорной. В рандомизированных клинических исследованиях младенцев согревали в течение 6–12 часов (на 0,5 °C каждые 1–2 часа). В большинстве центров младенцев согревают на 0,5 °C каждые 1–2 часа. Сообщалось о судорогах и ухудшении клинической энцефалопатии при согревании [35].В таких случаях специалисты предлагают повторное охлаждение в течение 24 часов и возобновление согревания [36]. Уровень доказательности: 5

    МОЖНО ЛИ ПРЕДОСТАВЛЯТЬ ГИПОТЕРМию НЕДОНОШЕННЫМ МЛАДЕНЦАМ?

    Гипотермия связана с повышенной смертностью недоношенных детей. В настоящее время нет доказательств того, что терапевтическая гипотермия дает какие-либо преимущества для детей младше 35 недель гестации. Данные по младенцам в возрасте до 35 недель ограничены сообщениями о случаях, небольшими когортными исследованиями или исследованиями, оценивающими охлаждение при состояниях, отличных от перинатальной асфиксии, таких как некротизирующий энтероколит [26, 37, 38].Несколько младенцев в возрасте 35 недель GA были включены в некоторые клинические испытания [12][19], и некоторые канадские центры предлагают эту терапию детям в возрасте ≥35 недель GA. Уровень доказательности: 4

    СЛЕДУЕТ ПРЕДОСТАВЛЯТЬ ДОПОЛНИТЕЛЬНУЮ ТЕРАПИИ?

    В моделях на животных индуцированная гипотермия вызывает значительный физиологический стресс и связана с длительным повышением уровня циркулирующего кортизола после асфиксии, что может увеличить потерю нейронов [39][40]. Инфузия анальгетика, такого как морфин, значительно снижает концентрацию кортизола и норадреналина в плазме у новорожденных, находящихся на ИВЛ, по сравнению с лечением плацебо [41].Однако у новорожденных людей влияние седативной и обезболивающей терапии во время гипотермии на краткосрочные и долгосрочные исходы неясно; необходимо соблюдать осторожность [3]. Гипотермия приводит к более длительному клиренсу морфина, фентанила и мидазолама из сыворотки [42]. Инфузии морфина со скоростью выше 10 мкг/кг/час были связаны с токсичными уровнями в сыворотке у подгруппы младенцев, включенных в одно исследование [43]. В качестве начального подхода для облегчения дискомфорта рекомендуется вливание небольшого количества морфина (≤10 мкг/кг/ч) или эквивалентного опиоида.Уровень доказательности: 3b

    Аналогичным образом противоэпилептические препараты следует использовать с осторожностью у новорожденных с ГИЭ из-за их известной нейротоксичности [44]. Несмотря на эту оговорку, специалисты рекомендуют лечить неонатальные судороги, которые часто встречаются при ГИЭ и предположительно являются независимой причиной повреждения головного мозга [22, 45, 46]. Следует тщательно рассмотреть возможность определения уровня противоэпилептических средств в сыворотке, особенно в первые 72 часа, если требуется повторная доза. Уровень доказательности: 4

    Раннее минимальное энтеральное питание (от 10 мл/кг/сут до 20 мл/кг/сут) во время гипотермии, начатое в первые несколько дней жизни, безопасно и выполнимо для новорожденных с ГИЭ [47].На самом деле гипотермия всего тела может даже оказывать благотворное влияние на желудочно-кишечные заболевания и толерантность к пище [48]. Однако более чем минимальное питание не так безопасно, потому что перфузия кишечника может быть снижена во время охлаждения [49].

    Сведение к минимуму колебаний уровня углекислого газа в крови, недопущение гипероксии, обеспечение адекватной перфузии тканей за счет надлежащего применения вазопрессоров или инотропных средств, поддержание нормального уровня глюкозы в сыворотке, лечение гипербилирубинемии и минимизация ненужной стимуляции или манипуляций являются дополнительными стратегиями ведения для оптимизации результатов [50] – [53].

    Существует значительный интерес и продолжаются исследования по оценке нейропротекторной эффективности различных агентов (аллопуринола, ксенона, мелатонина, эритропоэтина, нейральных стволовых клеток и сульфата магния) в сочетании с гипотермией [54]–[60], но недостаточно доказательства, чтобы рекомендовать их использование в настоящее время.

    КАКОЕ ОПТИМАЛЬНОЕ ВРЕМЯ ДЛЯ ИЗОБРАЖЕНИЯ МОЗГА?

    МРТ является предпочтительным методом визуализации головного мозга младенцев с неонатальной энцефалопатией [61].Исследования, изучающие прогностическую роль ультразвука и спектроскопии ближнего инфракрасного диапазона, продолжаются. В эпоху доохлаждения дни с 3 по 5 жизни были лучшим временным окном для МРТ с диффузионно-взвешенной визуализацией для прогностических целей и возможности перенаправления клинической помощи [62]. Несколько когортных исследований, изучающих корреляцию между данными МРТ в разном возрасте и более поздними результатами, теперь позволяют предположить, что у младенцев, получающих терапевтическую гипотермию, МРТ, проведенная между 2 и 4 днями, правильно идентифицирует поражения на последовательности DWI, которые видны после 10 дня на T1. и последовательности Т2 [63][64].

    Проведение МРТ у младенца, подвергающегося активному охлаждению, является сложной задачей из-за необходимости поддержания постоянной температуры и совместимости оборудования для терморегуляции с МРТ. При отсутствии совместимой с МРТ изоленты и другого специализированного оборудования рекомендуется пройти МРТ после согревания, на 4-й или 5-й день жизни. Обычно визуализацию можно проводить, запеленав ребенка, и после кормления, т.к. в отличие от общего наркоза. Центры должны пытаться выполнять такие МРТ в один и тот же день жизни для всех пациентов, чтобы увеличить местный опыт в чтении и интерпретации результатов.Рассмотрите повторную МРТ между 10 и 14 днями жизни, когда визуализация и клинические признаки не согласуются или когда сохраняется диагностическая неопределенность [65]. Уровень доказанности: 3

    КАКОЕ ПОСЛЕДУЮЩЕЕ НАБЛЮДЕНИЕ СЛЕДУЕТ ОРГАНИЗОВАТЬ ЗА НОВОРОЖДЕННЫМИ, ПОЛУЧИВШИМ ГИПОТЕРМИЯ?

    Детский церебральный паралич или тяжелая инвалидность встречаются более чем у 30% новорожденных с ГИЭ и чаще всего у новорожденных с тяжелой энцефалопатией [66]. Растет признание того, что когнитивный дефицит может быть заметным даже при отсутствии церебрального паралича [67].Тяжелые нарушения зрения или слепота возникают у 25% детей после умеренной или тяжелой энцефалопатии, особенно на фоне гипогликемии. Также описаны снижение остроты зрения, поля зрения или стереопсис [68]. Нейросенсорная тугоухость, вероятно, вторичная по отношению к повреждению ствола головного мозга, затрагивает до 18% выживших после умеренной энцефалопатии без церебрального паралича [69]. Когнитивные нарушения, особенно трудности с чтением, правописанием и арифметикой, наблюдаются у 30-50% детей, перенесших умеренную ГИЭ [70].Поведенческие трудности, такие как гиперактивность и эмоциональные проблемы, также следует учитывать даже у выживших, которые не испытывают двигательной инвалидности [71]. У новорожденных с ГИЭ средней и тяжелой степени, получавших терапевтическую гипотермию, детская эпилепсия выявляется у 13% выживших, причем 7% требуют противоэпилептических препаратов в школьном возрасте [72].

    Последующее наблюдение в сроки от 18 до 24 месяцев было стандартом лечения в исследованиях гипотермии. Однако, учитывая широкий спектр нарушений развития нервной системы после гипоксически-ишемической энцефалопатии головного мозга и индивидуальную гетерогенность, важно внимательно наблюдать за больными новорожденными в младенчестве и в более позднем детстве.Многопрофильное последующее наблюдение может включать неонатолога или педиатра, медсестру, физиотерапевта, трудотерапевта, психолога, программу развития младенцев, невролога, педиатра по развитию, офтальмолога и аудиолога. Совместная работа специалистов для оценки долгосрочных двигательных, психообразовательных, слуховых и когнитивных результатов является важным компонентом ухода за младенцами, перенесшими терапевтическую гипотермию. Уровень доказательности: 2b

    ЗАКЛЮЧЕНИЕ

    Легкая терапевтическая гипотермия до центральной ректальной температуры 33.5°C ± 0,5°C, начатая как можно раньше в течение первых 6 часов жизни, снижает смертность и/или тяжелые долговременные отклонения в развитии нервной системы у младенцев с ГИЭ средней и тяжелой степени без увеличения частоты инвалидности у выживших. Терапевтическая гипотермия должна быть обеспечена в третичных неонатальных отделениях и начата после консультации с неонатологом уровня 3 перед транспортировкой. Необходимо тщательное наблюдение за младенцами во время процесса охлаждения, учитывая риск осложнений как ГИЭ, так и охлаждения.Долгосрочное междисциплинарное наблюдение за выжившими для оценки и устранения нейрокогнитивных функций имеет важное значение для качественного лечения.

    ОБЗОР РЕКОМЕНДАЦИЙ

    • Младенцы ≥36 недель ГВ с ГИЭ средней и тяжелой степени, соответствующие критериям включения, должны получать терапевтическую гипотермию. Уровень рекомендации A.
    • Младенцам ≥35 недель ГВ с ГИЭ от умеренной до тяжелой степени, которые соответствуют другим критериям включения, следует рассмотреть вопрос о терапевтической гипотермии. Рекомендация класса B.
    • Терапевтическая гипотермия не должна предлагаться следующим пациентам: умирающие младенцы или младенцы с серьезными врожденными или генетическими аномалиями, для которых не планируется дальнейшее агрессивное лечение, младенцы с тяжелой задержкой внутриутробного развития или клинически значимой коагулопатией, или младенцы с признаками тяжелая черепно-мозговая травма или внутричерепное кровотечение. Уровень рекомендации A.
    • Врачи по месту жительства, осуществляющие уход за новорожденными с подозрением на ГИЭ, для которых рассматривается терапевтическая гипотермия, должны проконсультироваться с неонатологом относительно начала пассивного охлаждения как можно раньше после рождения.Все младенцы, нуждающиеся в терапевтической гипотермии, должны быть переведены в отделение реанимации новорожденных третичного уровня с соответствующими знаниями и ресурсами. Уровень рекомендации D.
    • Эффективны как выборочное охлаждение головы, так и охлаждение всего тела. Охлаждение всего тела легче настроить и использовать, оно дешевле и обеспечивает доступ к ЭЭГ; поэтому он рекомендуется для центров, в которых в настоящее время не используется селективное охлаждение головок. Степень рекомендации B.
    • Терапевтическую гипотермию следует продолжать в течение 72 часов с целевой ректальной (или пищеводной) температурой от 33°C до 34°C для охлаждения всего тела или от 34°C до 35°C для селективного охлаждения головы.Согревание должно происходить в течение 6–12 часов (на 0,5 °C каждые 1–2 часа). Уровень рекомендации A.
    • Терапевтическая гипотермия у детей младше 35 недель не рекомендуется. Уровень рекомендации C.
    • Рекомендуется лечение боли или дискомфорта при охлаждении низкими дозами опиоидов. Уровень рекомендации B.
    • Рекомендуется лечение судорог, несмотря на ограниченность знаний о побочных эффектах противоэпилептических препаратов, поскольку польза, вероятно, перевешивает риски.Уровень рекомендации D.
    • Рекомендуется наблюдение за новорожденными, перенесшими гипотермию, как минимум до 2 лет, а в идеале до школьного возраста, в неонатальной клинике послеоперационного наблюдения. Последующее наблюдение должно сочетаться с уходом педиатра по месту жительства. Уровень рекомендации B.

    Благодарности

    Это заявление о позиции было рассмотрено общественным комитетом по педиатрии и неотложной помощи Канадского педиатрического общества.


    CPS КОМИТЕТ ПО ПЛОДАМ И НОВОРОЖДЕННЫМ

    Члены: Мирей Гийо, доктор медицины Леонора Хендсон, доктор медицины Энн Джеффрис (предыдущий председатель), доктор медицины Тьерри Лаказ-Масмонтейл (председатель), доктор медицины Бриджит Лемир, Майкл Лемир Anne Allwood Newhook MD (представитель правления), Vibhuti Shah MD

    Связи: Radha Chari MD, Общество акушеров-гинекологов Канады; Уильям Эхман, доктор медицинских наук, Колледж семейных врачей Канады; Roxanne Laforge RN, Канадская коалиция перинатальных программ; Шанталь Нельсон, доктор философии, Агентство общественного здравоохранения Канады; Юджин Х Нг, доктор медицинских наук, отделение неонатальной и перинатальной медицины CPS; Doris Sawatzky-Dickson RN, Канадская ассоциация неонатальных медсестер; Kristi Watterberg MD, Комитет по плодам и новорожденным, Американская академия педиатрии

    Основные авторы: Brigitte Lemyre MD, Vann Chau MD


    Ссылки

    1. Ferriero DM.Неонатальная травма головного мозга. N Engl J Med 2004; 351 (19): 1985–95.
    2. Друри П.П., Ганн Э.Р., Беннет Л., Ганн А.Дж. Механизмы гипотермической нейропротекции. Клин Перинатол 2014;41(1):161–75.
    3. Вассинк Г., Лир К.А., Ганн К.С., Дин Дж.М., Беннет Л., Ганн А.Дж. Анальгетики, седативные, противосудорожные препараты и охлаждение головного мозга. Semin Fetal Neonatal Med 2015;20(2):109–14.
    4. Rutherford M, Ramenghi LA, Edwards AD, et al. Оценка повреждения мозговой ткани после умеренной гипотермии у новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией: вложенное подисследование рандомизированного контролируемого исследования.Ланцет Нейрол 2010;9(1):39–45.
    5. Баркович А.Дж., Хайнал Б.Л., Виньерон Д. и др. Прогнозирование нейромоторного исхода при перинатальной асфиксии: оценка систем оценки МРТ. AJNR Am J Neuroradiol 1998;19(1):143–9.
    6. Ганн А.Дж., Ганн Т.Р., Ганнинг М.И., Уильямс К.Е., Глюкман П.Д. Нейропротекция длительным охлаждением головы начиналась перед постишемическими судорогами у эмбрионов овец. Педиатрия 1998;102(5):1098–106.
    7. Макгоуэн Дж., Сэмпсон М., Зальцведель Д.М., Кого Э., Ферстер В., Лефевр К.Экспертная оценка стратегий электронного поиска в ПРЕССЕ: заявление о рекомендациях 2015 года. J Clin Epidemiol 2016; 75:40–6.
    8. Shekelle PG, Woolf SH, Eccles M, Grimshaw J. Разработка клинических руководств. West J Med 1999;170(6):348–51.
    9. Джейкобс С.Е., Берг М., Хант Р., Тарнов-Морди В.О., Индер Т.Е., Дэвис П.Г. Охлаждение новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией. Cochrane Database Syst Rev 2013;1:CD003311.
    10. Аззопарди Д.В., Стром Б., Эдвардс А.Д. и др.; Исследовательская группа ТОБИ. Умеренная гипотермия для лечения перинатальной асфиксической энцефалопатии.N Engl J Med 2009;361(14):1349–58.
    11. Gluckman PD, Wyatt JS, Azzopardi D, et al. Селективное охлаждение головы с легкой системной гипотермией после неонатальной энцефалопатии: многоцентровое рандомизированное исследование. Ланцет 2005;365(9460):663–70.
    12. Eicher DJ, Wagner CL, Katikaneni LP и др. Умеренная гипотермия при неонатальной энцефалопатии: результаты эффективности. Педиатр Нейрол 2005;32(1):11–7.
    13. Шанкаран С., Лаптук А.Р., Эренкранц Р.А. и др.; Сеть неонатальных исследований Национального института здоровья ребенка и развития человека.Гипотермия всего тела у новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией. N Engl J Med 2005; 353 (15): 1574–84.
    14. Simbruner G, Mittal RA, Rohlmann F, Muche R; Участники испытания neo.NEURO.network. Системная гипотермия после неонатальной энцефалопатии: результаты РКИ neo.NEURO.network. Педиатрия 2010;126(4):e771–8.
    15. Zhou WH, Cheng GQ, ShaoXM и др.; Китайская исследовательская группа. Селективное охлаждение головы с легкой системной гипотермией после неонатальной гипоксически-ишемической энцефалопатии: многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование в Китае.J Pediatr 2010;157(3):367–72, 372.e1–3.
    16. Акису М., Гусейнов А., Ялаз М., Цетин Х., Культурсай Н. Селективное охлаждение головы с гипотермией подавляет образование фактора активации тромбоцитов в спинномозговой жидкости новорожденных с перинатальной асфиксией. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2003;69(1):45–50.
    17. Шанкаран С., Лаптук А., Райт Л.Л. и др. Гипотермия всего тела при неонатальной энцефалопатии: наблюдения за животными как основа для рандомизированного контролируемого пилотного исследования у доношенных детей.Педиатрия 2002; 110 (2 ч. 1): 377–85.
    18. Линь З.Л., Ю. Х.М., Линь Дж., Чен С.К., Лян З.К., Чжан З.И. Мягкая гипотермия посредством селективного охлаждения головы в качестве нейропротекторной терапии у доношенных новорожденных с перинатальной асфиксией: опыт одного отделения интенсивной терапии новорожденных. Дж. Перинатол 2006; 26 (3): 180–4.
    19. Jacobs SE, Morley CJ, Inder TE и др.; Сотрудничество по оценке охлаждения младенцев. Гипотермия всего тела для доношенных и недоношенных новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией: рандомизированное контролируемое исследование.Arch Pediatr Adolesc Med 2011;165(8):692–700.
    20. Американская академия педиатрии. Комитет по плодам и новорожденным; Папиле Л.А., Бейли Дж.Е. и соавт. Гипотермия и неонатальная энцефалопатия. Педиатрия 2014;133(6):1146–50.
    21. Саркар С., Баркс Д.Д., Донн С.М. Следует ли использовать амплитудно-интегрированную электроэнцефалографию для выявления детей, подходящих для гипотермической нейропротекции? Дж. Перинатол 2008; 28 (2): 117–22.
    22. Glass HC, Wusthoff CJ, Shellhaas RA, et al. Факторы риска судорог ЭЭГ у новорожденных, получавших гипотермию: многоцентровое когортное исследование.Неврология 2014;82(14):1239–44.
    23. Мюррей Д.М., О’Коннор К.М., Райан К.А., Коротчикова И., Бойлан Г.Б. Ранняя степень ЭЭГ и исход через 5 лет после легкой неонатальной гипоксически-ишемической энцефалопатии. Педиатрия 2016;138(4):pii:e20160659.
    24. Gagné-Loranger M, Sheppard M, Ali N, Saint-Martin C, Wintermark P. Новорожденные, направленные на терапевтическую гипотермию: связь между начальной степенью энцефалопатии и тяжестью черепно-мозговой травмы (как насчет новорожденных с легкой энцефалопатией при поступлении?) .Am J Perinatol 2016;33(2):195–202.
    25. Уолш Б.Х., Нил Дж., Мори Дж. и др. Частота и тяжесть аномалий магнитно-резонансной томографии у младенцев с легкой неонатальной энцефалопатией. J Pediatr 2017;187:26–33.e1.
    26. Smit E, Liu X, Jary S, Cowan F, Thoresen M. Охлаждение новорожденных, которые не соответствуют стандартным критериям охлаждения — краткосрочные и долгосрочные результаты. Acta Paediatr 2015;104(2):138–45.
    27. Ли Т., Сюй Ф., Ченг С. и др. Системная гипотермия, индуцированная в течение 10 ч после рождения, улучшала неврологический исход у новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией.Hosp Pract (1995) 2009;37(1):147–52.
    28. Стром Б., Хобсон А., Броклхерст П., Эдвардс А.Д., Аззопарди Д.; UK TOBY Cooling Register. Некроз подкожно-жировой клетчатки после умеренной терапевтической гипотермии у новорожденных. Педиатрия 2011;128(2):e450–2.
    29. Челик Ю., Атыджи А., Гуласи С., Окуяз С., Махароблидзе К., Сунгур М.А. Сравнение выборочного охлаждения головы с охлаждением всего тела. Pediatr Int 2016;58(1):27–33.
    30. Тагин М.А., Вулкотт К.Г., Винсер М.Дж., Уайт Р.К., Стинсон Д.А. Гипотермия при неонатальной гипоксически-ишемической энцефалопатии: обновленный систематический обзор и метаанализ.Arch Pediatr Adolesc Med 2012;166(6):558–66.
    31. Акула В.П., Джо П., Тусу К. и др. Рандомизированное клиническое исследование режима терапевтической гипотермии при транспортировке при неонатальной энцефалопатии. J Pediatr 2015;166(4):856–61. е1–2.
    32. Sabir H, Scull-Brown E, Liu X, Thoresen M. Немедленная гипотермия не оказывает нейропротекторного действия после тяжелой гипоксии-ишемии и вредна при задержке на 12 часов у новорожденных крыс. Инсульт 2012;43(12):3364–70.
    33. Лемир Б., Ли Л., Чау В. и др. Инициирование пассивного охлаждения в направляющем центре является наиболее прогностическим признаком достижения ранней терапевтической гипотермии у новорожденных с асфиксией.Pediatr Child Health 2017;22(5):264–8.
    34. Шанкаран С., Лаптук А.Р., Паппас А. и др.; Юнис Кеннеди Шрайвер, Национальный институт детского здоровья и развития человека, Сеть неонатальных исследований. Влияние глубины и продолжительности охлаждения на смертность в отделении интенсивной терапии новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией: рандомизированное клиническое исследование. JAMA 2014;312(24):2629–39.
    35. Баттин М., Беннет Л., Ганн А.Дж. Рецидивные судороги во время согревания. Педиатрия 2004;114(5):1369.
    36. Кендалл Г.С., Мэтисон С., Мик Дж., Ренни Дж.М.Охлаждение при рикошетных приступах после согревания при неонатальной энцефалопатии. Педиатрия 2012;130(2):e451–5.
    37. Лаура Ф., Мори А., Татаранно М.Л. и др. Терапевтическая гипотермия у позднего недоношенного ребенка. J Matern Fetal Neonatal Med 2012;25 Suppl 1:125–7.
    38. Hall NJ, Eaton S, Peters MJ и др. Умеренная контролируемая гипотермия у недоношенных новорожденных с прогрессирующим некротизирующим энтероколитом. Педиатрия 2010;125(2):e300–8.
    39. Дэвидсон Дж. О., Фрейзер М., Нейлор А. С., Рулфсема В., Ганн А. Дж., Беннет Л.Влияние церебральной гипотермии на реакцию кортизола и адренокортикотропного гормона после окклюзии пуповины у недоношенных овец. Педиатр Рез 2008;63(1):51–5.
    40. Koome ME, Davidson JO, Drury PP, et al. Антенатальный прием дексаметазона после асфиксии увеличивает повреждение нервов у недоношенных овец. PLOS One 2013;8(10):e77480.
    41. Simons SH, van Dijk M, van Lingen RA, et al. Рандомизированное контролируемое исследование по оценке влияния морфина на концентрацию адреналина/норадреналина в плазме у новорожденных.Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2005;90(1):F36–40.
    42. Занелли С., Бак М., Фэирчайлд К. Физиологические и фармакологические аспекты терапии гипотермией у новорожденных. Дж. Перинатол 2011;31(6):377–86.
    43. Róka A, Melinda KT, Vásárhelyi B, Machay T, Azzopardi D, Szabó M. Повышенные концентрации морфина у новорожденных, получавших морфин и длительную гипотермию по поводу гипоксически-ишемической энцефалопатии. Педиатрия 2008;121(4):e844–9.
    44. Shetty J. Неонатальные судороги при гипоксически-ишемической энцефалопатии – риски и преимущества противосудорожной терапии.Dev Med Child Neurol 2015; 57 Дополнение 3:40–3.
    45. Glass HC, Nash KB, Bonifacio SL, et al. Судороги и магнитно-резонансная томография — выявленные повреждения головного мозга у новорожденных, охлажденных по поводу гипоксически-ишемической энцефалопатии. J Pediatr 2011;159(5):731–735.e1.
    46. Shah DK, Wusthoff CJ, Clarke P, et al. Электрографические припадки связаны с повреждением головного мозга у новорожденных, перенесших терапевтическую гипотермию. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2014;99(3):F219–24.
    47. Тьягараджан Б., Тилквист Э., Барал В., Халльберг Б., Фоллмер Б., Бленноу М.Минимальное энтеральное питание во время лечения гипотермией новорожденных по поводу перинатальной гипоксически-ишемической энцефалопатии является безопасным и выполнимым. Acta Paediatr 2015;104(2):146–51.
    48. Торнтон К.М., Дай Х., Септер С., Петрикин Ю.Е. Влияние терапевтической гипотермии всего тела на желудочно-кишечные заболевания и толерантность к кормлению у младенцев с гипоксически-ишемической энцефалопатией. Int J Pediatr 2014; 2014: 643689.
    49. Файнгольд Р., Кассия Г., Премпунпонг К., Морно Л., Сант-Анна Г.М. Ультрасонография кишечника у детей раннего возраста с гипоксически-ишемической энцефалопатией средней или тяжелой степени, получающих гипотермию.Педиатр Радиол 2016;46(1):87–95.
    50. Hansen G, Al Shafouri N, Narvey M, Vallance JK, Srinivasan G. Высокая изменчивость углекислого газа в крови и неблагоприятные исходы при неонатальной гипоксически-ишемической энцефалопатии. J Matern Fetal Neonatal Med 2016;29(4):680–3.
    51. Вонг Д.С., Поскитт К.Дж., Чау В. и др. Особенности поражения головного мозга при гипогликемии при неонатальной энцефалопатии. Am J Neuroradiol 2013;34(7):1456–61.
    52. Al Shafouri N, Narvey M, Srinivasan G, Vallance J, Hansen G. Высокая вариабельность уровня глюкозы связана с плохими исходами развития нервной системы при неонатальной гипоксически-ишемической энцефалопатии.J Neonatal Perinatal Med 2015;8(2):119–24.
    53. Кападия В.С., Чалак Л.Ф., Дюпон Т.Л., Роллинз Н.К., Брайон Л.П., Вайкофф М.Х. Перинатальная асфиксия с гипероксемией в течение первого часа жизни связана с умеренной и тяжелой гипоксически-ишемической энцефалопатией. J Pediatr 2013;163(4):949–54.
    54. Carloni S, Perrone S, Buonocore G, Longini M, Proietti F, Balduini W. Мелатонин защищает от долгосрочных последствий неонатальной гипоксически-ишемической травмы головного мозга у крыс. Дж. Пинеальная рез. 2008; 44 (2): 157–64.
    55. Бендерс М.Дж., Бос А.Ф., Радемакер С.М. и др. Аллопуринол в раннем послеродовом периоде не улучшает краткосрочные исходы после тяжелой асфиксии при рождении. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2006;91(3):F163–5.
    56. Ма Д., Хоссейн М., Чоу А. и др. Ксенон и гипотермия в сочетании обеспечивают нейропротекцию от асфиксии новорожденных. Энн Нейрол 2005; 58 (2): 182–93.
    57. Чжу С., Кан В., Сюй Ф. и др. Эритропоэтин улучшил неврологические исходы у новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией. Педиатрия 2009;124(2):e218–26.
    58. Ву Ю.В., Бауэр Л.А., Баллард Р.А. и др. Эритропоэтин для нейропротекции при неонатальной энцефалопатии: безопасность и фармакокинетика. Педиатрия 2012;130(4):683–91.
    59. Мюллер Ф.Дж., Серобян Н., Шрауфштаттер И.Ю. и др. Адгезивные взаимодействия между нейральными стволовыми клетками человека и воспаленным эндотелием сосудов человека опосредованы интегринами. Стволовые клетки 2006;24(11):2367–72.
    60. Гринвуд К., Кокс П., Мехмет Х. и др. Лечение сульфатом магния после транзиторной гипоксии-ишемии у новорожденного поросенка не защищает от поражения головного мозга.Педиатр Рез 2000;48(3):346–50.
    61. Чау В., Поскитт К.Дж., Данэм С.П., Хендсон Г., Миллер С.П. Магнитно-резонансная томография у энцефалопатии доношенного новорожденного. Curr Pediatr Rev 2014; 10 (1): 28–36.
    62. McKinstry RC, Miller JH, Snyder AZ, et al. Проспективное продольно-диффузионное тензорное исследование черепно-мозговой травмы у новорожденных. Неврология 2002;59(6):824–33.
    63. Харон В., Пройзи М., Ферре Дж. К. и др. Сравнение ранней и поздней МРТ при неонатальной гипоксически-ишемической энцефалопатии с использованием трех методов оценки.Педиатр Радиол 2015;45(13):1988–2000.
    64. Винтермарк П., Хансен А., Соул Дж., Лабрек М., Робертсон Р.Л., Уорфилд СК. Ранняя и поздняя МРТ у новорожденных с асфиксией, леченных гипотермией. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2011;96(1):F36–44.
    65. Чаккарапани Э., Поскитт К.Дж., Миллер С.П. и др. Надежность ранней магнитно-резонансной томографии (МРТ) и необходимость повторного МРТ у неохлаждаемых и охлаждаемых новорожденных с неонатальной энцефалопатией. J Child Neurol 2016;31(5):553–9.
    66. Барнетт А., Меркури Э., Резерфорд М. и др.Неврологические и перцептивно-моторные исходы в возрасте 5–6 лет у детей с неонатальной энцефалопатией: связь с МРТ головного мозга новорожденных. Нейропедиатрия 2002;33(5):242–8.
    67. Гонсалес Ф.Ф., Миллер С.П. Нарушает ли перинатальная асфиксия когнитивные функции без церебрального паралича? Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2006;91(6):F454–9.
    68. Mercuri E, Atkinson J, Braddick O, et al. Поражение базальных ганглиев и нарушение зрительных функций у новорожденного. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1997;77(2):F111–4.
    69. Lindström K, Lagerroos P, Gillberg C, Fernell E. Исходы подросткового возраста после рождения в срок с умеренной неонатальной энцефалопатией. Педиатр Нейрол 2006;35(4):268–74.
    70. Диленге М.Э., Майнемер А., Шевелл М.И. Отдаленные последствия развития асфиксии доношенных новорожденных. Дж. Чайлд Нейрол 2001; 16 (11): 781–92.
    71. Марлоу Н., Роуз А.С., Рэндс К.Э., Дрейпер Э.С. Нейропсихологические и педагогические проблемы в школьном возрасте, связанные с неонатальной энцефалопатией. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2005;90(5):F380–7.
    72. Liu X, Jary S, Cowan F, Thoresen M. Уменьшение младенческой и детской эпилепсии после лечения гипотермией неонатальной энцефалопатии. Эпилепсия 2017; 58 (11): 1902–11.

    Заявление об отказе от ответственности: Рекомендации в этом заявлении не указывают исключительного курса лечения или процедуры, которой необходимо следовать. Могут быть уместны вариации с учетом индивидуальных обстоятельств. Интернет-адреса актуальны на момент публикации.

    Артериальный ишемический инсульт (АИС) | Детская больница Филадельфии

    Что такое артериальный ишемический инсульт (АИС)?

    Артериальный ишемический инсульт (АИС) возникает, когда кровоток в артерии к мозгу блокируется из-за сужения артерии или когда в артерии образуется тромб, блокирующий поступление крови к части мозга.Ишемия, или ишемия, происходит от греческого слова «сдерживать» или «останавливать» подачу крови в область.

    Закупорка кровотока в артерии может произойти по-разному:

    • Эмболия : Сгусток крови может образоваться в какой-либо другой части тела (часто в сердце) и попасть в мозг. Он застревает в кровеносном сосуде головного мозга. Этот движущийся сгусток часто называют эмболом или эмболией. Этот сгусток чаще всего возникает у ребенка с сопутствующим заболеванием сердца.
    • Тромбоз : С течением времени в артерии, которая снабжает кровью головной мозг, может образоваться тромб. В конечном итоге он может блокировать артерию и приток крови к мозгу. Этот сгусток иногда называют тромбом.
    • Болезнь свертывания крови : Густая кровь. У некоторых детей есть сопутствующие заболевания, из-за которых их кровь «сгущается» и сгущается.
    • Узкие артерии : У других детей артерии могут быть очень узкими, что может привести к застреванию в них даже крошечного тромба или вызвать снижение кровотока до уровня, достаточно низкого, чтобы вызвать инсульт.
    • Поврежденные артерии : У некоторых детей артерии могут быть повреждены в результате травмы или воспаления, оставляя шероховатую или зубчатую внутреннюю оболочку, в которой могут застревать сгустки крови. Эти сгустки могут накапливаться настолько, что в конечном итоге артерия закупоривается, и кровь не может течь через нее.

    Кровь переносит кислород и другие важные питательные вещества к мозгу. Мозгу нужен кислород, чтобы выжить. Если часть мозга не получает кислород из крови в течение определенного периода времени, ткань в этой части мозга повреждается или отмирает.

    Причины

    Многим детям бывает трудно точно определить, что вызвало закупорку артерии, которая привела к инсульту. Некоторые из основных причин детского инсульта включают:

    • Болезнь сердца – в основном врожденные пороки сердца (имеющиеся при рождении)
    • Серповидноклеточная анемия
    • Узкие или поврежденные кровеносные сосуды головного мозга или шеи
    • Несчастные случаи в области головы и шеи
    • Нарушения свертывания крови
    • Болезнь Моямоя
    • Облучение головы и шеи при раке
    • Серьезные инфекции, особенно бактериальный менингит
    • Злоупотребление наркотиками
    • Другие детские болезни (например, ветряная оспа)
    • Хронические нарушения обмена веществ

    Признаки и симптомы

    У детей и подростков

    Дети и подростки могут иметь один или несколько симптомов артериального ишемического инсульта.Как правило, эти симптомы возникают внезапно. В том числе:

    • Слабость или онемение лица, рук или ног, обычно на одной стороне тела
    • Проблемы при ходьбе из-за слабости или затрудненного движения одной стороны тела
    • Проблемы с речью или пониманием языка, в том числе невнятная речь, трудности при попытке говорить, неспособность говорить вообще или трудности с пониманием простых указаний
    • Сильная головная боль, особенно с рвотой, сонливостью или двоением в глазах
    • Проблемы со зрением одним или обоими глазами
    • Сильное головокружение или неустойчивость, которые могут привести к потере равновесия или падению
    • Новое появление судорог, особенно если они затрагивают одну сторону тела и сопровождаются параличом на стороне судорожной активности
    У новорожденных и детей грудного возраста:
    • Судороги
    • Экстремальная сонливость
    • Склонность использовать только одну сторону тела

    Иногда у новорожденных и очень маленьких детей симптомы отсутствуют, пока они не станут старше.Затем у них могут возникнуть проблемы с движением на одной стороне тела.

    Что вы можете сделать

    Если у вашего ребенка наблюдаются какие-либо симптомы инсульта, вам следует:

    • Наберите 911 или обратитесь в отделение неотложной помощи ближайшей больницы.
    • Пусть ваш ребенок ляжет ровно.
    • Не давайте ребенку ничего есть и пить.
    • Предложите местному медицинскому работнику обратиться в программу CHOP Stroke Program для консультации. Они могут связаться с оператором CHOP по телефону 215-590-1000 и попросить, чтобы его вызвали на пейджер.

    Тестирование и диагностика

    Команда специалистов по инсульту захочет получить как можно больше информации для диагностики инсульта у вашего ребенка и причин, по которым он произошел.

    Медицинский осмотр

    Команда инсульта проведет тщательный медицинский осмотр, включая неврологическое обследование, чтобы получить больше информации о том, как в настоящее время работает мозг вашего ребенка.

    Анализы крови

    Группа по борьбе с инсультом попросит вас сделать анализы крови, чтобы проверить, есть ли у вашего ребенка какие-либо основные проблемы с кровью, которые могут вызвать инсульт.

    Визуализация

    Команда инсульта запросит проведение различных типов тестов, которые дадут более точную картину или «образ» мозга вашего ребенка. Эти тесты могут включать компьютерную томографию (КТ), магнитно-резонансную томографию (МРТ), магнитно-резонансную ангиограмму (МРА) или церебральную ангиограмму (также называемую артериограммой). Если команда программы Stroke Program считает, что дополнительная информация о сердце вашего ребенка может быть полезной, они могут заказать эхокардиограмму.

    Прочие тесты

    В зависимости от симптомов вашего ребенка команда инсульта может счесть необходимым назначить некоторые другие анализы.Они могут включать люмбальную пункцию (LP), также известную как «спинномозговая пункция», для поиска признаков инфекции или воспаления, которые могли вызвать инсульт.

    Лечение

    Сразу после инсульта лечение вашего ребенка будет направлено на то, чтобы предотвратить ухудшение состояния при инсульте. Это будет включать в себя обеспечение того, чтобы ваш ребенок получал достаточно жидкости (вводимой через внутривенную или внутривенную иглу, обычно вводимую в вену на руке или кисти ребенка), и удержание ребенка в горизонтальном положении.Также могут быть назначены лекарства от любых болевых симптомов.

    Дальнейшее лечение зависит от предполагаемой причины инсульта. Некоторое лечение может быть направлено на предотвращение образования тромбов в будущем. В этом случае могут быть назначены антикоагулянты («антитромбоциты») (например, COUMADIN , HEPARIN или LOVENOX ) или антитромбоцитарные препараты, такие как аспирин (предотвращающий слипание тромбоцитов с образованием тромба). . Кроме того, другое лечение будет направлено на предотвращение лихорадки и поддержание уровня сахара в крови на нормальном уровне.

    Перспективы и долгосрочный уход

    То, насколько инсульт повлияет на повседневную жизнь вашего ребенка, зависит от локализации и тяжести инсульта. Некоторые инсульты вызывают легкие проблемы. Некоторые вызывают более серьезные проблемы. У некоторых детей могут продолжаться судороги.

    Инсультная бригада вашего ребенка проконсультируется с реабилитационной бригадой о том, как лучше всего помочь вашему ребенку выздороветь. Реабилитация использует структурированную серию упражнений, чтобы помочь вашему ребенку оправиться от последствий инсульта.Терапия обычно начинается в течение 48 часов после госпитализации, при условии, что состояние вашего ребенка стабильное и он может переносить эти действия. В состав реабилитационной бригады могут входить физиотерапевт (PT), эрготерапевт (OT), логопед, нейропсихолог и физиотерапевт (реабилитолог или врач «PM & R»).

    В зависимости от результатов обследования вашему ребенку может быть рекомендована дальнейшая реабилитация. Эта реабилитация может варьироваться от пребывания в стационарном реабилитационном отделении до реабилитации в дневном стационаре и амбулаторных реабилитационных приемов.Реабилитация может длиться от нескольких недель до месяцев в зависимости от потребностей вашего ребенка.

    Важно помнить, что дети быстрее восстанавливаются после инсульта, чем взрослые. Члены бригады инсульта и реабилитационной бригады будут продолжать помогать вам и вашему ребенку в процессе выздоровления и помогут вашему ребенку как можно скорее вернуться к более нормальному образу жизни. Если ваш ребенок школьного возраста, мы будем работать со школой вашего ребенка, чтобы рекомендовать любые необходимые изменения в учебной программе вашего ребенка и школьном дне.

    .

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.